[發明專利]一種制備多環氨基甲酰基吡啶酮化合物的方法

在審

• 申請號: 202110139827.0
• 申請日: 2021-02-02
• 公開（公告）號: CN114835730A
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發明（設計）人: 齊憲亮;周豪杰;逄楠楠;孫海峰;戚云鶴;彭發波
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;C07D498/14;C07D213/82
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種合成多環氨基甲酰基吡啶酮化合物的方法，其特征在于，包含以下步驟：

1)化合物Ⅰ與化合物Ⅱ在縮合劑作用下反應得到化合物Ⅲ；

2)化合物Ⅲ在酸作用下反應，反應結束后加入惰性溶劑得到化合物Ⅳ；

3)化合物Ⅳ與化合物Ⅴ在有機溶劑中，酸催化作用下反應，反應結束后加入惰性溶劑得到化合物Ⅶ；或者化合物Ⅳ與化合物Ⅵ在有機溶劑中，酸催化作用下反應，反應結束后加入惰性溶劑得到化合物Ⅸ；

4)化合物Ⅶ或化合物Ⅸ與路易斯酸反應，分別得到化合物Ⅷ和化合物Ⅹ；

其中，R₁為F或H；R₂為C_1-4的烷基；n₁為1或2；n₂為1或2；

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，包含如下步驟：

1)化合物Ⅰ與化合物Ⅱ在縮合劑作用下反應得到化合物Ⅲ；

2)化合物Ⅲ在酸作用下反應，反應結束后加入惰性溶劑得到化合物Ⅳ；

3)化合物Ⅳ與化合物Ⅴ在有機溶劑中，酸催化作用下反應，反應結束后加入惰性溶劑得到化合物Ⅶ；

4)化合物Ⅶ與路易斯酸反應，得到化合物Ⅷ；

其中，R₁為F或H；R₂為C_1-4的烷基；n₁為1或2；

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，包含如下步驟：

1)化合物Ⅰ與化合物Ⅱ在縮合劑作用下反應得到化合物Ⅲ；

2)化合物Ⅲ在酸作用下反應，反應結束后加入惰性溶劑得到化合物Ⅳ；

3)化合物Ⅳ與化合物Ⅵ在有機溶劑中，酸催化作用下反應，反應結束后加入惰性溶劑得到化合物Ⅸ；

4)化合物Ⅸ與路易斯酸反應，得到化合物Ⅹ；

其中，R₁為F或H；R₂為C_1-4的烷基；n₂為1或2；

4.根據權利要求1～3任一項所述的方法，其特征在于，步驟2)中加入的惰性溶劑選自水、正庚烷、甲基叔丁基醚、異丙醚、石油醚一種或多種的組合，優選水；惰性溶劑與酸的體積比為1:1-10:1，優選2:1-4:1。

5.根據權利要求1～3任一項所述的方法，其特征在于，步驟3)中所用的有機溶劑為正丁醇、叔丁醇、乙醇、丙醇、異丙醇、三氟乙醇中一種或多種的組合，優選正丁醇。

6.根據權利要求1～3項任一所述的方法，其特征在于，步驟3)中加入的惰性溶劑選自水、正庚烷、正己烷、環己烷、甲基叔丁基醚、異丙醚、石油醚中的一種或多種的組合，優選正庚烷；惰性溶劑與有機溶劑的體積比為1:1-10:1，優選4:1-6:1。

7.根據權利要求1～3任一項所述的方法，其特征在于，步驟1)中化合物Ⅰ與化合物Ⅱ的摩爾比為1:1.0-1:2.0，優選1:1.1-1:1.3；所用的縮合劑選自羰基二咪唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽中的一種或多種的組合，優選羰基二咪唑；化合物Ⅰ與縮合劑的摩爾比為1:1.0-1:3.0，優選1:1.1-1:1.3；酰胺化反應溫度為-20～80℃，優選-10-20℃。

8.根據權利要求1～3任一項所述的方法，其特征在于，步驟2)中所用的酸選自甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲基磺酸、硫酸中的一種或多種的組合，優選甲酸；化合物Ⅲ和酸的質量投料比為1:1.0-1:10.0，優選1:4.0-1:5.0。

9.根據權利要求1～3任一項所述的方法，其特征在于，步驟3)中的反應溫度為70-120℃，優選95-105℃；所用的酸選自甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸的一種或多種的組合，優選乙酸；化合物Ⅳ和酸的摩爾投料比為1:1.0-1:8.0，優選1:1.3-1:1.5。