[發(fā)明專利]噁拉戈利中間體的鹽、晶體及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110136054.0
• 申請日: 2021-02-01
• 公開（公告）號: CN114835650A
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳曉雯;梅倩
• 申請（專利權(quán)）人: 上海漠澳浩醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D239/54
• 分類號: C07D239/54;C07C65/11;C07C51/43;C07C51/41
• 代理公司: 上海脫穎律師事務(wù)所 31259
• 代理人: 解文霞

如下式的噁拉戈利中間體羥基萘甲酸鹽有99.0％以上的色譜純度，單雜小于0.2％；所得的鹽經(jīng)過游離后得到的中間體有99.5％以上的色譜純度，單雜小于0.1％，符合藥用要求。本發(fā)明實施例提供的噁拉戈利中間體1的羥基萘甲酸鹽均為結(jié)晶形式，穩(wěn)定性大大提高，解決了噁拉戈利中間體的無定形物易降解問題，保證了中間體在儲存和運輸中的質(zhì)量。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新型口服GnRH拮抗劑噁拉戈利(Elagolix)的關(guān)鍵中間體的鹽及晶型的技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是指內(nèi)膜細(xì)胞種植在不正常的位置而形成的一種女性常見婦科疾病。內(nèi)膜細(xì)胞本該生長在子宮腔內(nèi)，但由于子宮腔通過輸卵管與卵巢、盆腔相通，因此使得內(nèi)膜細(xì)胞可經(jīng)由輸卵管進入卵巢、盆腔及子宮鄰近區(qū)域異位生長。EMs是育齡期女性較為常見的臨床良性疾病，其發(fā)生率達(dá)10.0％，且呈明顯上升趨勢，該病以痛經(jīng)、盆腔疼痛及不孕不育為主要特征，嚴(yán)重影響女性的生殖健康和生活質(zhì)量。

2018年7月23日，艾伯維的重要產(chǎn)品Elagolix sodium(噁拉戈利鈉) 獲得了美國食品和藥物管理局的批準(zhǔn)，該藥物將可用于治療因EMs導(dǎo)致的疼痛，并成為此類適應(yīng)證10多年來第一種新的口服藥物，2022年預(yù)計銷售額可達(dá) 12.1億美元。

噁拉戈利化學(xué)名為：4-[[(1R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-[[2-氟 -6-(三氟甲基)苯基]甲基]-3,6-二氫-4-甲基-2,6-二氧代-1(2H)-嘧啶基]-1- 苯乙基]氨基]丁酸。

WO2005007165A報道了一種噁拉戈利的合成方法，該路線以2-氟-6-三氟甲基苯腈為起始物料，依次經(jīng)過硼烷還原，與脲縮合、與二乙烯酮環(huán)合等步驟得到中間體1-[2-氟-6-(三氟甲基)芐基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，后者再經(jīng)溴代、胺烷基化等步后，再與2-氟-3-甲氧基苯硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，最后再脫Boc保護基得到關(guān)鍵中間體化合物1，該中間體再與4-溴代丁酸甲酯經(jīng)縮合、水解反應(yīng)即得噁拉戈利，合成路線如下所示：

美國專利US8765948B報道了噁拉戈利的新合成方法，該路線以鄰氟苯甲醚為原料，依次經(jīng)過與草酸二乙酯縮合、硼氫化鈉還原、溴化鋰溴代、與乙腈在鋅粉作用下縮合得到烯胺中間體，然后氨基經(jīng)氯甲酸苯酯保護后與(R)-叔丁基 (2-氨基-1-苯乙基)氨基碳酸酯在堿作用下環(huán)合反應(yīng)得到母環(huán)分子，再與芐溴中間體完成N-烷基化反應(yīng)并經(jīng)脫保護得到噁拉戈利關(guān)鍵中間體1、該中間體再與4- 溴代丁酸乙酯經(jīng)縮合、水解反應(yīng)即得噁拉戈利，合成路線如下所示：

在現(xiàn)有的噁拉戈利的合成工藝中，從關(guān)鍵中間體1到噁拉戈利每一步中間體均存在熔點較低，粗品均呈油狀物，無法通過結(jié)晶工藝進行純化的問題。而中間體粗品在常溫下穩(wěn)定性差，易降解產(chǎn)生雜質(zhì)，其純化和存儲均存在較大困難。噁拉格利和噁拉格利鈉均為無定型化合物，這給原料藥(API)的質(zhì)量造成巨大的困難。目前文獻報道相關(guān)中間體的純化大多采用柱層析方式進行分離，無法實現(xiàn)工業(yè)化放大生產(chǎn)。

WO2018189212報道了噁拉戈利與強無機酸成鹽的純化方案，其中噁拉戈利硫酸鹽由于具有結(jié)晶形式能從母液中以較高純度析出，噁拉戈利鹽酸鹽不具有結(jié)晶形式，從母液中析出無定型物而不具備純化效果。但是在噁拉戈利成硫酸鹽過程中會產(chǎn)生大量的內(nèi)酰胺雜質(zhì)(反應(yīng)液中色譜峰面積占比34％)，且結(jié)晶濾餅中無法完全除去，嚴(yán)重影響產(chǎn)品收率和質(zhì)量，該副反應(yīng)如下式所示：

CN110483415報道了噁拉戈利中間體1與草酸、帕莫酸成鹽進行純化的方案，但在實際實驗中發(fā)現(xiàn)與草酸成鹽得到固體并非晶體形式，純化效果較差；與帕莫酸成鹽得到晶體形式，有一定純化效果。但是由于帕莫酸的溶解性極差，在將帕莫酸鹽游離后得到的中間體1中會殘留帕莫酸，后續(xù)難以除去，最終仍會影響產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容