[發明專利]氟/氟烷基1，3-二酮化合物及其合成帶有氟/烷基氟季碳中心的多手性化合物的方法

有效

• 申請號: 202110134902.4
• 申請日: 2021-02-01
• 公開（公告）號: CN113321657B
• 公開（公告）日: 2022-04-15
• 發明（設計）人: 黃杰;付振乾;王冠杰
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107;C07D209/96;C07D409/04;C07D417/12;C07J43/00;C07D209/34
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 吳頻梅

本發明涉及一種使用氟/氟烷基化1，3?二酮作為前手性底物合成帶有氟化/氟烷基季碳中心的多手性化合物的方法及其應用，屬于化學合成領域。本發明使用氮雜環卡賓有機小分子催化劑在溫和的條件下，催化2?溴代不飽和醛與前手性的1，3?二酮底物發生去對稱化的有機級聯反應，可以同時構筑包含三氟甲基季碳在內的具有5個連續手性中心的螺環吲哚化合物。本發明具有很好的底物普適性，三氟甲基使用氟原子，二氟甲基和一氟甲基替代，均能以優秀的產率和立體選擇性獲得目標產物。初步測試顯示，所報道的含有氟化/氟烷基化季碳中心的手性螺環吲哚化合物具有較好的抗菌活性，有應用于工業生產的潛力。

技術領域

本發明屬于化學合成領域，特別涉及氟/氟烷基化1，3-二酮作為前手性底物合成氟/氟烷基季碳中心的多手性化合物的方法及其應用于制備手性螺環吲哚化合物的方法。

背景技術

將氟原子引入藥物結構，是新藥設計的常用手段，約有20％-25％的藥物分子結構中含有氟元素，常見的含氟官能團包括氟原子F、三氟甲基CF₃、二氟甲基基CF₂H、一氟甲氧基CH₂F等結構。通常而言，氟原子的引入會改變化合物的親脂性、氫鍵作用、代謝穩定性、生物利用度等。不對稱催化是制備手性氟化物最重要的方法，近年來收到了化學家的廣泛關注。在所有手性氟化分子結構中最具挑戰的是構建含氟/氟化烷基的季碳中心，其中同時構建包含氟化/氟烷基化季碳中心在內的多手性中心的復雜分子結構上尤其重要，但迄今為止尚未報道有效的解決方案，開發和發展合成此類立體結構復雜的含有氟/氟烷基季碳的化合物將為合成化學及含氟藥物的發現和發展提供新的機遇。

發明內容

本發明提出一種氟/氟烷基化1，3-二酮作為前手性底物發生去對稱化級聯反應構筑包含氟/氟烷基季碳中心在內的多手性氟化合物的方法。

為解決本發明的技術問題，本發明提出的技術方案是：一種氟化/氟烷基化1，3-二酮化合物，所述化合物的結構式為式I：

其中：R₁為鹵素原子F，Cl,Br,甲基或甲氧基；R₂為甲基，芐基，異丙基或烯丙基；R_F為氟原子，三氟甲基，二氟甲基或一氟甲基；Ar為苯基萘基或取代的苯基

優選的，所述化合物式I具體為下列結構中的一種：

為解決本發明的技術問題，本發明提出的技術方案是：所述的氟化/氟烷基化1，3-二酮化合物作為前手性底物合成帶有氟化/氟烷基季碳中心的多手性化合物的方法，其特征在于:氟化/氟烷基化1，3-二酮化合物可以與2-溴代不飽和醛在氮雜環卡賓作為催化劑的條件下發生級聯反應。

優選的，所述三氟甲基化1，3-二酮作為前手性底物合成帶有三氟甲基季碳中心的多手性螺環吲哚化合物的方法，使用結構式1的1，3-二酮和結構式為2的2-溴代不飽和醛衍為原料，在氮雜環卡賓(NHC)作為催化劑，NaOAc作為堿，均三甲苯作溶劑及MS作為干燥劑的條件下于室溫攪拌至反應完成，反應液經硅膠柱純化得到結構式3的目標產物化合物3；

其中：R₁為鹵素原子F，Cl,Br,甲基，甲氧基；R₂為甲基，芐基，異丙基或烯丙基；R_F為氟原子，三氟甲基，二氟甲基或一氟甲基；Ar為苯基萘基或取代的苯基R₃為苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-硝基苯基，3-氯苯基，2-氯苯基，2-甲氧基苯基，2-萘基，2-呋喃基，2-噻吩基。