[發明專利]一種替加色羅水溶性有機酸鹽及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110134433.6
• 申請日: 2021-02-01
• 公開（公告）號: CN112979528B
• 公開（公告）日: 2023-02-28
• 發明（設計）人: 江余祺;楊金波;徐同強;李曉楊;秦沖;張心心;宋巧玲;徐文方;徐錫明;趙晨陽
• 申請（專利權）人: 青島海洋生物醫藥研究院
• 主分類號: C07D209/14
• 分類號: C07D209/14;C07D207/28;C07C271/54;C07C269/06;A61K31/404;A61P35/00;A61P29/00;A61P35/02;A61P19/02;A61P17/00
• 代理公司: 青島合創知識產權代理事務所(普通合伙) 37264
• 代理人: 王曉曉

本發明提供了一種替加色羅水溶性有機酸鹽的制備方法和應用。具體來講，是提供了結構通式（I）所示化合物的水溶性有機酸鹽。所述有機鹽可作為PI3K/Akt/mTOR以及JAK?STAT3信號通路抑制劑、免疫調節劑，用于腫瘤和炎癥治療藥物的開發。本發明提供的替加色羅有機酸鹽中，替加色羅D?焦谷氨酸鹽在水中溶解度大于600 mg/mL，比馬來酸鹽提高了3000多倍。由此表現在藥物體內藥代動力學行為和藥物新劑型開發等諸多方面產生了顯著的優勢，可用于制劑工藝的改進和新劑型的開發具有實用性。在小鼠體內抗腫瘤活性研究中，替加色羅D?焦谷氨酸鹽對前列腺癌、黑色素瘤都具有顯著的抑制活性，其中對黑色素瘤B16F10的生長抑制活性達到50.6%。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，具體涉及一類替加色羅水溶性有機酸鹽、及其制備方法與應用。

背景技術

替加色羅(Tegaserod)，化學名為3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亞甲基)-N-戊基-亞胺胍，屬吲哚類高選擇性5-HT₄受體部分激動劑，可選擇性與胃腸道內5-HT₄受體結合并激活受體。替加色羅通過激活5-HT₄受體來促進乙酰膽堿的釋放，進而促進胃腸道的蠕動和分泌，主要用于治療以便秘為主的腸易激綜合征(IBS)。

近年研究發現，替加色羅除了是5-HT₄受體部分激動劑之外，還對JAK-STAT3信號通路具有抑制作用，同時它能夠激活外周和腫瘤微環境中的免疫反應，對多種腫瘤的體內、體外均有抑制活性(InvestNew Drugs，2020，38，311-320)。此外最新的研究結果發現，替加色羅體內外均具有顯著的抑制BRAF^V600E突變和BRAF野生型黑色素瘤的活性。腹腔給予5mg/kg替加色羅可顯著延長黑色素荷瘤小鼠的生存期。進一步的機制研究表明，替加色羅抑制黑色素瘤的活性不依賴于5-HT₄受體激動作用，而是通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路誘導腫瘤細胞凋亡。同時，替加色羅與BRAF抑制劑維羅非尼(Vemurafenib)、MEK抑制劑考比替尼(Cobimetinib)均有顯著的協同作用，可為黑色素瘤的臨床治療提供新的治療方案(J ExpClin Cancer Res.2020，39，38-54)。

目前市場上藥用的替加色羅是馬來酸鹽，于2002年經美國FDA批準上市。盡管替加色羅馬來酸鹽上市多年療效顯著，但仍存在一些不足。替加色羅馬來酸鹽水溶性差，口服生物利用度僅為10％，由于替加色羅結構中的亞胺胍是一個酸不穩定基團，進入胃部后，易被胃酸分解，因而其口服進入胃部后有1/3被水解，大大降低了它的生物利用度。分析其代謝產物發現，替加色羅進入體內后在酸性條件下，主要代謝產物為5-甲氧基-吲哚-3-羧酸葡萄糖醛酸苷，此代謝產物無活性，為代謝失活產物(Antiinflamm Antiallergy Agents MedChem.2020，19，342-369)。避免替加色羅在胃酸中分解，提高其血藥濃度是替加色羅作為抗腫瘤藥物開發的一個重要舉措。此外，臨床使用的替加色羅馬來酸鹽為片劑和膠囊劑，無法滿足吞咽困難和其他不適合使用片劑的病人的需求，尤其是開發其抗腫瘤的適應癥藥物時，更需要考慮不同患者對劑型的需求。因此，提高替加色羅的水溶性，改善藥代動力學性質、開發適合不同患者需求的劑型是對替加色羅藥物再開發提高臨床價值的核心問題。

發明內容

針對上述現有技術的不足，本發明的目的是提供了一類替加色羅水溶性有機酸鹽的制備方法和應用。該方案設計并制備了水溶性好的產品，改善體內藥代動力學行為，并可制成包括注射劑在內的各種劑型，從而能更有效的用于腫瘤和炎癥的治療，滿足不同的臨床用藥需求。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

本發明第一方面提供一種式I所示的替加色羅水溶性有機酸鹽或其溶劑合物，

其中：n為1或2，HA為D-焦谷氨酸、4-(笏甲氧羰基氨基)丁酸。