[發明專利]一種靶向增強腫瘤光動力治療效果的氟化納米復合物及其制備和應用

有效

• 申請號: 202110130882.3
• 申請日: 2021-01-30
• 公開（公告）號: CN112675306B
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 高瑜;朱芳銀;徐靚;陳海軍
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K31/5377;A61K33/00;A61K9/51;A61K47/34;A61K47/26;A61K47/14;A61P35/00
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 饒文君;蔡學俊

本發明公開了一種攜氧的氟碳鏈修飾的藥物和光敏劑靶向共輸送納米復合物的制備方法及其在制備抗表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR?TKIs）耐藥型肺癌藥物中的應用。該納米復合物的制備方法為將聚酰胺胺樹枝狀大分子（PAMAM）進行氟碳鏈以及靶向EGFR的適配體（Apt）修飾，形成具有攜氧能力和腫瘤靶向性的納米給藥載體APF，然后共包載光敏劑血卟啉和分子靶向藥物吉非替尼，構建增強腫瘤光動力治療效果的靶向納米復合物APFHG。該納米復合物克服光動力治療受到腫瘤缺氧微環境的限制并提高耐藥性肺癌細胞對EGFR?TKIs的敏感性，從而提升了分子靶向治療與光動力治療的聯合治療效果。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及一種攜氧的氟碳鏈修飾的藥物和光敏劑共輸送靶向納米復合物的制備方法及其在制備抗EGFR-TKIs耐藥型肺癌中的作用。

背景技術

肺癌是一種高侵襲性、分子異質性的復雜疾病，主要分為小細胞癌（SCLC， 13%的病例）和非小細胞癌（NSCLC，83%的病例）兩大類。在NSCLC的患者中，有40%發生表皮生長因子受體（EGFR）突變，他們對EGFR-TKIs治療的高應答率（55%-78%），以及明顯更高的無進展生存期（PFS），使EGFR-TKIs成為這些突變患者的標準治療方案。目前，以Gef和Erlotinib為代表的EGFR抑制劑被用于具有EGFR激活突變的肺癌的一線治療，它們的使用極大地改變了臨床實踐。但是，針對EGFR-TKIs的獲得性耐藥的產生極大的限制了其治療效果，其產生機制復雜多樣，目前研究認為，肺癌的耐藥機制與肺癌的微環境和表觀遺傳相關。有數據顯示，針對缺氧的治療有逆轉NSCLC耐藥性的可能。

Gef作為第一代EGFR抑制劑，是一種水不溶性磷酸化合物，其口服吸收受到溶解的限制。通過改善藥物的溶解度和溶出度可提高其生物利用度，減少給藥劑量以及劑量相關的副作用（包括嘔吐和腹瀉）。

光動力治療（PDT）作為一種新型治療手段，由于具有侵入性小、副作用少和治療成本低等優勢，已被研究用于肺癌的臨床治療。PDT可通過兩條不同途徑，生成活性氧（ROS），通過準確定位到腫瘤細胞的光敏劑（PS）損傷腫瘤細胞和腫瘤微血管，達到抑癌作用。其中，光、光敏劑和氧氣是PDT的三個組成因素，其療效受到惡性腫瘤組織環境氧含量低的限制，此外，PDT介導的耗氧量和微血管損傷進一步增加了腫瘤缺氧。Hp是第一個PS藥物，其水溶性差，有暗毒性，光敏性長，導致嚴重的全身毒性和長期副作用。

PAMAM 是一類目前得到廣泛應用的樹枝狀聚合物材料，它具有獨特的內腔結構以及可修飾表面基團，在作為靶向遞藥系統載體時體現出獨特的優越性。但是，PAMAM末端的正離子基團使得它對于正常細胞和紅細胞具有較高的毒性，限制了它在藥物載體中的應用。一般通過氟化、乙酰化、聚乙二醇(PEG)化等進行末端修飾。另外有研究表明，氟化修飾除了能夠降低PAMAM生理毒性以外，自組裝氟化樹枝狀大分子在pH 5.4條件下的釋放動力學是pH 7.4條件下的2倍，具有pH響應釋放的能力。同時，氟化聚合物可以攜氧，改善腫瘤缺氧環境，提高PDT治療效果。

適配體（Aptamer，Apt）是小的單鏈脫氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸（RNA）（30-100nt）寡核苷酸，具有高度的選擇性。Apt與藥物載體結合，能夠選擇性靶向目標細胞，增強細胞內化，影響目標肺癌細胞的增殖，從而抑制肺癌細胞生長。

為了克服現有技術的不足，本發明制備了一種新型的增強腫瘤光動力治療效果的APFHG靶向納米復合物，既克服了Gef和Hp水溶性差、副作用明顯的缺陷，同時利用PAMAM表面修飾的氟碳鏈攜帶一定量的氧氣改善了腫瘤微環境的低氧狀態，增強PDT的治療效果的同時改善肺癌細胞對于EGFR-TKIs的耐藥性，并且通過Apt和Gef的雙重靶向EGFR突變腫瘤細胞，提升了藥物的生物利用度，充分發揮了分子靶向治療和光動力治療的協同療效。

發明內容