[發明專利]鐵死亡抑制劑在制備預防或治療鐵過載導致的骨質疏松或骨丟失的藥物中的應用

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• 申請號: 202110122207.6
• 申請日: 2021-01-28
• 公開（公告）號: CN112870361A
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 涂小林;羅岑;劉忻鈺;武異洵;謝正松;張一寧
• 申請（專利權）人: 重慶醫科大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/4045;A61K31/245;A61K31/16;A61K31/506;A61P19/10;A61P19/08
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 陳秋夢

本發明公開了鐵死亡抑制劑在制備預防或治療鐵過載導致的骨質疏松或骨丟失的藥物中的應用，涉及骨質疏松治療領域。發明首次發現并證實了鐵過載抑制成骨分化的細胞機制主要是鐵死亡、而非目前研究者發現的凋亡或者其他死亡方式，發現了鐵死亡降低Wnt信號抑制成骨分化的分子機制，并提供了四種通過降低鐵死亡或者激活Wnt信號來高效低風險的治療、預防或者降低鐵過載導致骨質疏松或骨丟失的方案。具體地，褪黑素或者鐵死亡抑制劑/藥物抑制鐵死亡，或者是直接激活Wnt信號的藥物去除鐵過載的作用，恢復骨髓基質細胞成骨分化功能。本發明為臨床尋找治療疾病或環境條件下因為產生鐵過載而導致的骨質疏松或骨丟失提供實驗數據和研究方向。

技術領域

本發明涉及鐵過載導致骨質疏松以及骨丟失治療領域，具體而言，涉及鐵死亡抑制劑在制備預防或治療鐵過載導致的骨質疏松或骨丟失的藥物中的應用。

背景技術

鐵作為一種必需元素，在DNA合成、電子/氧運輸和其他代謝過程中起著關鍵作用。正常血清中的鐵含量為50μg/dL到180μg/dL。而鐵死亡(ferroptosis)是一種依賴于鐵和活性氧(reactive oxygen species,ROS)的調節細胞死亡(regulated cell death,RCD)的形式，由Brent R Stockwell博士的實驗室于2012年首次提出。鐵死亡與其他類型的RCD在形態學、生化和遺傳方面不同，鐵死亡不同于焦亡、凋亡、壞死和自噬細胞死亡。鐵死亡這一過程表現為鐵代謝過程中積累的致死ROS和脂質過氧化產物(LPO)。鐵死亡途徑根據ROS的產生機制可分為上游和下游兩部分，在上游的一條通路中，過量的鐵通過Fenton反應生成ROS促進了鐵死亡發生；下游可進一步導致細胞死亡。現有的研究表明，鐵死亡可以通過鐵螯合劑或脂質過氧化抑制劑進行藥理學抑制。

骨質疏松癥是一種世界性的慢性疾病，其特點是骨量低，微結構惡化，骨折風險增加。到目前為止，骨質疏松癥已經成為一個主要的公共健康問題，每年影響著全世界上億人。以往對骨質疏松癥的研究主要集中在鈣和維生素D的生物學功能方面。近年研究發現，鐵代謝與骨質疏松密切相關，鐵代謝紊亂影響骨內穩態。研究發現，鐮狀細胞病(SCD)、地中海貧血、遺傳性血色素沉著病、血紅蛋白病和絕經后骨質疏松、長期航天飛行骨丟失、糖尿病性骨丟失、重癥肌無力等多種疾病/情況可導致慢性鐵積累。這些鐵超載的情況進一步伴有骨質弱化，表現為低骨量、骨質疏松等。除骨代謝疾病以外鐵過載也會導致其他疾病，如神經退行性病變、腦創傷功能衰退、肝硬化等。

此外，在不同的動物模型中已經證實：鐵超載會導致骨質疏松的骨骼表型，這意味著過量的鐵對骨骼有害。大量研究表明，鐵超載會直接對骨代謝產生有害影響。同時，鐵超載已被證實是骨質疏松的獨立危險因素。然而，這背后的機理仍需要進一步研究。

鐵超載引起的骨髓間充質干細胞功能障礙和細胞死亡與骨質疏松癥的發生密切相關。Balogh等人的研究表明，鐵選擇性地抑制骨髓間充質干細胞的成骨分化，而不影響成軟骨和成脂肪分化。在50mol/L鐵作用下，成骨刺激誘導的Runx2及其靶基因OCN和ALP的上調被完全抑制。

研究表明，鐵攝入量的增加和鐵儲存量的減少可能導致鐵超載。最近，Wnt/β-catenin通路是骨重塑的關鍵調節因子，在成骨細胞祖細胞的鐵調控成骨分化中發揮重要作用。Qu等人的研究表明，鐵螯合劑DFO增加了骨髓間充質干細胞ALP活性和鈣沉積，同時促進糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)的磷酸化，并增加了β-catenin的水平。Messer等人研究了過量的鐵如何影響胎鼠顱骨細胞的分化和功能。他們發現成骨細胞表型基因標記下調，含鐵細胞形成礦化骨結節的能力降低。該研究表明，過量的鐵不僅對成骨細胞的分化有負面影響，而且對成熟成骨細胞的活性和細胞外基質礦化也有負面影響。

Wnt信號通路已成為骨穩態的關鍵調節因子。Wnt信號通過規范和非規范途徑控制發育和出生后的過程，包括細胞增殖、分化、極性和遷移。