[發(fā)明專利]一種苯并咪唑衍生物BI293及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110117259.4
• 申請日: 2021-01-28
• 公開（公告）號: CN112812145B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 潘璟;盧光明;李昂;馬龍
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院
• 主分類號: C07H19/052
• 分類號: C07H19/052;C07H1/00;A61K31/7056;A61P35/00
• 代理公司: 南京華恒專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32335
• 代理人: 宋方園

本發(fā)明公開了一種苯并咪唑衍生物BI293及其制備方法，其化學(xué)命名為1?[(2R,3R,4S,5R)?3,4?二羥基?5?(羥甲基)四氫呋喃?2?基]?1H苯并[d]咪唑?4?甲酰胺。本發(fā)明的苯并咪唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物對MCF?7、SK?BR?3、HCT 116、U?118 MG、U?87 MG、MDA?MB?468具有優(yōu)秀的抗腫瘤體內(nèi)外活性，在制備抗腫瘤藥物的上具有較好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地涉及一種苯并咪唑衍生物BI293及其制備 方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，近20年來，我國腫 瘤死亡率上升了29.42％。在35至59歲的中壯年人群中，腫瘤已列居各類死因 之首。腫瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療和化學(xué)治療。目前，化學(xué)治療仍然 是臨床治療腫瘤的主要手段。尋找抗腫瘤藥物是新藥研究的熱點之一。近些年來， 苯并咪唑類化合物因具有優(yōu)良的生物活性，備受人們的廣泛關(guān)注，成為生物學(xué)界 和化學(xué)界學(xué)者們研究的熱點。其適應(yīng)癥包括：消化道潰瘍、寄生蟲感染、細(xì)菌感 染、病毒感染、腫瘤等，尤其表現(xiàn)出具有選擇性抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和其他腫瘤的 功效。發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2- 基]-1H苯并[d]咪唑-4-甲酰胺有一定抗腫瘤活性，發(fā)明人提出與 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基]-1H苯并[d]咪唑-4-甲酰胺 或者該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或者藥物前體或者立體異構(gòu)體或者 互變異構(gòu)體或者代謝物相關(guān)的發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種苯并咪唑衍生物BI293，其化學(xué)命名為1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基]-1H 苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，其對MCF-7、SK-BR-3、HCT116、U-118MG、U-87MG、 MDA-MB-468六株腫瘤細(xì)胞增殖具有抑制活性。

技術(shù)方案：為實現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明提供了一種苯并咪唑衍生物BI293， 其化學(xué)命名為1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基]-1H苯并[d] 咪唑-4-甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

本發(fā)明進(jìn)一步提出了上述苯并咪唑衍生物BI293的制備方法，包括如下步驟：

S1：將1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸、甲醇、硫酸放入圓底燒瓶中，油浴回流， 攪拌過夜，用碳酸氫鈉飽和溶液調(diào)pH值調(diào)節(jié)至中性，過濾收集固體并干燥，得 到化合物(1)，即1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸甲酯。

S2：將化合物(1)、ACN和BSA放入250mL閉塞圓底燒瓶中，80-85℃下攪 拌10-15分鐘，室溫下向CH₃CN中添加TMSOTf和[3,4,5-三(乙酰氧基)氧代戊烷 -2-基]乙酸甲酯溶液，將上述溶液在80-85℃下混合攪拌2.5-3h，真空濃縮，用 NaHCO₃溶液溶解，并用乙酸乙酯萃取；將有機(jī)層合并，無水硫酸鈉干燥，真空 濃縮；將殘渣用乙酸乙酯/石油醚(1:1)在硅膠柱上洗脫，得到化合物(2)，即 甲基1-[3,4-二(乙酰氧基)-5-[(乙酰氧基)甲基]惡唑-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸 甲酯；

S3：將化合物(2)和NH₃-甲醇溶液放入圓底燒瓶中，在室溫下攪拌過夜后， 反應(yīng)混合物真空濃縮，通過快速制備高效液相色譜法純化所得殘留物，得到化合 物(3)，即1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基]-1H苯并[d]咪唑 -4-甲酰胺。

優(yōu)選地，步驟S1中，1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸、甲醇、硫酸的用量比為1～5g： 20～60mL：0.5～5mL。