[發明專利]一種苯并咪唑衍生物BI293及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110117259.4
• 申請日: 2021-01-28
• 公開（公告）號: CN112812145B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 潘璟;盧光明;李昂;馬龍
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍東部戰區總醫院
• 主分類號: C07H19/052
• 分類號: C07H19/052;C07H1/00;A61K31/7056;A61P35/00
• 代理公司: 南京華恒專利代理事務所(普通合伙) 32335
• 代理人: 宋方園

1.一種苯并咪唑衍生物BI293，其化學命名為1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基]-1H苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，及該化合物的藥學上可接受的鹽。

2.權利要求1所述的苯并咪唑衍生物BI293的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1：將1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸、甲醇、硫酸放入燒瓶中，油浴回流，攪拌過夜；用碳酸氫鈉飽和溶液調pH值調節至中性；過濾收集固體并干燥；得到化合物（1），即1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸甲酯；

S2：將化合物（1）、ACN和BSA放入閉塞反應瓶中，80-85℃下攪拌10-15分鐘；室溫下向CH₃CN中添加TMSOTf和 [3,4,5-三（乙酰氧基）氧代戊烷-2-基]乙酸甲酯溶液；將上述溶液在80-85℃下混合攪拌2.5-3h，真空濃縮，用NaHCO₃溶液溶解，并用乙酸乙酯萃取；將有機層合并，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮；將殘渣用乙酸乙酯/石油醚在硅膠柱上洗脫，得到化合物（2），即甲基1-[3,4-二(乙酰氧基)-5-[(乙酰氧基)甲基]惡唑-2-基]-1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸甲酯；

S3：將化合物（2）和NH₃-甲醇溶液放入圓底燒瓶中，在室溫下攪拌過夜后，反應混合物真空濃縮，通過快速制備高效液相色譜法純化所得殘留物，得到化合物（3），即1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基]-1H苯并[d]咪唑-4-甲酰胺。

3.根據權利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI293的制備方法，其特征在于，步驟S1中，1H-1,3-苯并二唑-4-羧酸、甲醇、硫酸的用量比為1～5 g：20～60 mL：0.5～5 mL。

4.根據權利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI293的制備方法，其特征在于，步驟S2中，化合物(1)、ACN、BSA、TMSOTf和[3,4,5-三（乙酰氧基）氧代戊烷-2-基]乙酸甲酯的用量比為：0.3~0.9 g：10~35 mL：0.3~2g：0.3~2g：0.2~3g。

5.根據權利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI293的制備方法，其特征在于，步驟S3中，化合物（2）、NH₃-甲醇的用量比為：1~5g：10~60 mL，制備色譜進行純化的流動相梯度洗脫條件為：在30分鐘內，流動相由含1%NH₄HCO₃的H₂O：ACN=9:1增加到含1%NH₄HCO₃的H₂O：ACN=1:5。

6.一種藥物組合物，其特征在于，包括上述權利要求1中所述的化合物和藥學上可接受的載體。

7.權利要求1所述的化合物，或者權利要求6所述的藥物組合物在制備藥劑中的用途。

8.權利要求1所述的苯并咪唑衍生物BI293或者該化合物的藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤劑中的應用。

9.權利要求1所述的苯并咪唑衍生物BI293或者該化合物的藥學上可接受的鹽與一種或多種抗癌藥劑結合在制備用于治療腫瘤的藥物中的應用。