[發(fā)明專利]一種用于腫瘤鐵死亡-氣體協(xié)同治療的納米藥物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110112716.0
• 申請日: 2021-01-27
• 公開（公告）號: CN112843250B
• 公開（公告）日: 2023-02-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈折玉;趙晨陽;吳愛國
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所;中國科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所慈溪生物醫(yī)學(xué)工程研究所
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/59;A61K47/60;A61K47/64;A61K33/243;A61K33/26;A61K45/06;A61K49/10;A61K49/12;A61K49/14;A61P35/00;B82Y5/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 劉誠午

本發(fā)明公開了一種用于腫瘤鐵死亡?氣體協(xié)同治療的納米藥物，包括可生物降解的中空介孔有機(jī)硅納米粒、裝載于中空介孔有機(jī)硅納米粒的羰基鐵類化合物和小分子藥物。本發(fā)明還公開了一種用于腫瘤鐵死亡?氣體協(xié)同治療的納米藥物的制備方法以及作為制備腫瘤治療藥物的應(yīng)用。本發(fā)明制備方法操作簡單，可重復(fù)大批量制備。本發(fā)明的納米藥物通過引入硫?硫鍵，與腫瘤微環(huán)境中過表達(dá)的谷胱甘肽反應(yīng)，使中空介孔有機(jī)硅骨架斷裂，從而釋放所負(fù)載的小分子藥物并造成整個納米藥物的降解；通過負(fù)載羰基鐵類化合物，與腫瘤微環(huán)境中過量的過氧化氫響應(yīng)可釋放CO并實(shí)現(xiàn)鐵死亡，實(shí)現(xiàn)氣體治療和鐵死亡的協(xié)同作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及納米藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種用于腫瘤鐵死亡-氣體協(xié)同治療的納米藥物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前癌癥常用的治療手段有外科手術(shù)、放射治療和化療等，傳統(tǒng)的治療手段常會存在毒副作用大，難以精準(zhǔn)給藥等缺陷、且不可避免地對體內(nèi)正常細(xì)胞造成不同程度的損害，不利于長期治療。隨著納米技術(shù)的發(fā)展，納米材料在醫(yī)藥領(lǐng)域受到了關(guān)注，諸多研究人員利用納米材料可通過EPR效應(yīng)在腫瘤部位聚集以及良好的生物相容性，來實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向治療，依托于納米材料的治療方法如光動力治療、光熱治療等陸續(xù)出現(xiàn)，開發(fā)新的治療方法也逐漸引起重視。

一氧化碳(CO)氣體是一種無色無味的有毒氣體，其在生命體內(nèi)承擔(dān)著一定的生理作用，如血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長、器官移植等，進(jìn)一步的研究表明，通過改變細(xì)胞內(nèi)CO含量，可對細(xì)胞的線粒體造成損傷，致使細(xì)胞失活，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的抑制生長進(jìn)而實(shí)現(xiàn)腫瘤治療。因此，構(gòu)筑一種具有良好的生物相容性并可釋放CO氣體的納米藥物遞送系統(tǒng)，應(yīng)用在靶向腫瘤治療成為一個重要研究的方向。

鐵死亡是由Stockwell在2012年提出的一種新的細(xì)胞死亡方式，該死亡方式具有一定的鐵依賴性和脂質(zhì)過氧化物依賴性，通過改變細(xì)胞內(nèi)鐵元素的濃度，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的死亡通路，實(shí)現(xiàn)鐵死亡治療效果。研究證明將含有鐵元素的納米材料引入細(xì)胞內(nèi)可以誘發(fā)鐵死亡，因此，在保證納米材料可降解的前提下，精準(zhǔn)的遞送含鐵的納米材料，實(shí)現(xiàn)腫瘤治療具有很大的挑戰(zhàn)性。

公開號為CN108567980A的專利申請公開了一種光動力誘導(dǎo)的CO釋放方法，通過將近紅外光響應(yīng)型、可用于光動力治療的光敏劑和CO釋放分子CORM-401混合，在近紅外光的照射下，進(jìn)行CO釋放方法，構(gòu)建了CO可控釋放。但是，該納米藥物需要外源刺激，缺乏氣體釋放特異性，降解性不高，臨床上應(yīng)用受限。

公開號為CN1100433145A的專利申請公開了一種腫瘤靶向的納米藥物及應(yīng)用和制備方法，所述的納米藥物包括具有介孔孔道的介孔硅納米顆粒和裝載于所述介孔硅納米顆粒的介孔孔道中的過渡金屬氧化物及過渡金屬羰基化合物；通過原位還原法將酸響應(yīng)納米藥物二氧化錳負(fù)載于介孔二氧化硅孔道上，再通過納米灌注法將氣體一氧化碳釋放前藥十二羰基三鐵共載于介孔二氧化硅孔道上。該方法合成的納米藥物負(fù)載量不高，且錳離子本身具有較大的毒性，不利于臨床的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種用于腫瘤鐵死亡-氣體協(xié)同治療的納米藥物，該納米藥物不需要外源刺激，具有谷胱甘肽響應(yīng)降解性、過氧化氫響應(yīng)釋放一氧化碳并實(shí)現(xiàn)鐵死亡的特性，納米藥物負(fù)載率高。

一種用于腫瘤鐵死亡-氣體協(xié)同治療的納米藥物，包括可生物降解中空介孔有機(jī)硅納米粒、裝載于中空介孔有機(jī)硅納米粒的羰基鐵類化合物和小分子藥物。

所述的可生物降解的中空介孔有機(jī)硅納米粒為具有硫-硫鍵的中空介孔有機(jī)硅納米粒；作為優(yōu)選，所述的可生物降解的中空介孔有機(jī)硅納米粒為含有四硫鍵的中空介孔有機(jī)硅。

硫-硫鍵分布在可生物降解的中空介孔有機(jī)硅納米粒的骨架中，硫-硫鍵可以響應(yīng)腫瘤微環(huán)境中過量的谷胱甘肽，相互作用并發(fā)生斷裂，實(shí)現(xiàn)降解的同時釋放出羰基鐵類化合物和小分子藥物。

含有四硫鍵的中空介孔有機(jī)硅的高比表面積為載藥提供了可能，通過調(diào)節(jié)負(fù)載配比，可以較大地發(fā)揮負(fù)載能力，保證載藥充足的同時也不會浪費(fèi)過多原料。