[發(fā)明專利]一種利用固定床氫化設備合成文拉法辛的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110103799.7
• 申請日: 2021-01-26
• 公開（公告）號: CN112920062A
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發(fā)明（設計）人: 季俊虬;陳軍;王猛;李斌
• 申請（專利權）人: 合肥立方制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C213/08
• 分類號: C07C213/08;C07C213/02;C07C217/74;C07C253/30;C07C255/37;B01J23/44;B01J23/46
• 代理公司: 合肥正則元起專利代理事務所(普通合伙) 34160
• 代理人: 韓立峰

本發(fā)明公開了一種利用固定床氫化設備合成文拉法辛的方法，稱取甲氧基苯乙腈與環(huán)己酮作為原料，在氫氧化鈉的作用下制備中間體1。該利用固定床氫化設備合成文拉法辛的方法，通過使用氫氧化鈉作堿生產(chǎn)中間體1，避免了超低溫以及活性試劑的使用，降低了生產(chǎn)技術難點，另外通過采用填充負載的貴金屬催化劑進行催化氫化反應，中間體1在銠、鈀、鎳其中一種或多種負載催化劑作用下，氫氣參與還原的步驟，中間體1分子中的氰基被還原成氨基，通過固定床氫化設備合成文拉法辛，向固定床氫化設備的不銹鋼反應管中填入負載催化劑，反應能夠連續(xù)進行，具有反應體積小，產(chǎn)量大，生產(chǎn)安全、生產(chǎn)成本低的特點。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物合成技術領域，具體為一種利用固定床氫化設備合成文拉法辛的方法。

背景技術

文拉法辛為苯乙胺類衍生物，是二環(huán)類非典型抗抑郁藥，化學名：(±)-1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇。文拉法辛是第一個5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑；專利US4535186首次報道了文拉法辛合成方法，并完成了公斤級生產(chǎn)，但現(xiàn)有的生產(chǎn)過程中需要在-78℃下生產(chǎn)中間體1，這類超低溫反應對一些原料藥生產(chǎn)企業(yè)帶來了較大障礙，另外反應中需要使用正丁基鋰和二異丙基氨基鋰這類危險試劑，也給生產(chǎn)帶來了較大困難，合成路線中生產(chǎn)中間體2需要使用高壓氫化釜氫化，這類高壓氫化也存在重大安全風險，文獻Org.ProcessRes.Dev.2011,15,1392將現(xiàn)有合成路線進行了優(yōu)化，首先在生產(chǎn)中間體1采用甲醇鈉作堿替換二異丙基氨基鋰，避免了超低溫的反應條件以及危險活性試劑的使用，然而其在生產(chǎn)中間體2時依然使用了高壓釜氫化的方式，依然存在加大風險。

固定床氫化設備又稱填充床反應器，裝填有固體負載催化劑或固體用以實現(xiàn)的一種反應器，從液體流動的特點，我們又稱之為滴流床或者涓流床，具有以下特點：固定床氫化設備中負載催化劑相對固定，反應液從床層中流過，通過調(diào)節(jié)流速和反應壓力，可以實現(xiàn)反應液流出固定床后即得到合格產(chǎn)品，能夠實現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)，并且能夠避免產(chǎn)物長時間與負載催化劑接觸導致產(chǎn)品變質(zhì)，由于可以連續(xù)生產(chǎn)，從而生產(chǎn)相同量的產(chǎn)品，反應器體積可以做到很小，大大降低了高壓反應帶來的安全問題，反應中使用的負載催化劑量更少，降低了生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容

(一)解決的技術問題

針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供了一種利用固定床氫化設備合成文拉法辛的方法，解決了目前在合成文拉法辛時反應釜高壓氫化帶來安全風險的問題。

(二)技術方案

為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過以下技術方案予以實現(xiàn)：一種利用固定床氫化設備合成文拉法辛的方法，具體包括以下步驟：

步驟一、稱取甲氧基苯乙腈與環(huán)己酮作為原料，在氫氧化鈉的作用下制備中間體1；

步驟二、在固定床氫化設備中填充負載催化劑，接著將中間體1通過固定床氫化設備進行氫化處理，得到中間體2；

步驟三、采用步驟B得到的中間體2，在甲酸和甲醛的作用下得到文拉法辛粗品。

優(yōu)選的，步驟一中，中間體1的具體制備方法如下：

步驟A1、取一個裝有機械攪拌裝置的三口燒瓶a，加入氫氧化鈉水溶液，打開機械攪拌裝置，對三口燒瓶a中的氫氧化鈉水溶液進行攪拌，將體系溫度降至5-10℃；

步驟A2、向三口燒瓶a的內(nèi)部滴加對甲氧基苯乙腈，滴加結束后保持溫度繼續(xù)攪拌5-6h，直至體系中無油狀懸浮物，然后向體系中滴加入環(huán)己酮，滴加結束后繼續(xù)攪拌0.5-1h至產(chǎn)生大量白色固體，繼續(xù)攪拌5h后過濾；

步驟A3、使用正庚烷洗滌濾餅，在50-55℃下真空干燥處理，得到中間體1。

優(yōu)選的，步驟A1中，三口燒瓶a的規(guī)格采用1L容量，氫氧化鈉水溶液的濃度為10％，用量為400ml。