[發明專利]一種利用固定床氫化設備合成文拉法辛的方法

在審

• 申請號: 202110103799.7
• 申請日: 2021-01-26
• 公開（公告）號: CN112920062A
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發明（設計）人: 季俊虬;陳軍;王猛;李斌
• 申請（專利權）人: 合肥立方制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C213/08
• 分類號: C07C213/08;C07C213/02;C07C217/74;C07C253/30;C07C255/37;B01J23/44;B01J23/46
• 代理公司: 合肥正則元起專利代理事務所(普通合伙) 34160
• 代理人: 韓立峰

1.一種利用固定床氫化設備合成文拉法辛的方法，其特征在于：具體包括以下步驟：

步驟一、稱取甲氧基苯乙腈與環己酮作為原料，在氫氧化鈉的作用下制備中間體1；

步驟二、在固定床氫化設備中填充負載催化劑，接著將中間體1通過固定床氫化設備進行氫化處理，得到中間體2；

步驟三、采用步驟B得到的中間體2，在甲酸和甲醛的作用下得到文拉法辛粗品。

2.根據權利要求1所述的一種利用固定床氫化設備合成文拉法辛的方法，其特征在于：步驟一中，中間體1的具體制備方法如下：

步驟A1、取一個裝有機械攪拌裝置的三口燒瓶a，加入氫氧化鈉水溶液，打開機械攪拌裝置，對三口燒瓶a中的氫氧化鈉水溶液進行攪拌，將體系溫度降至5-10℃；

步驟A2、向三口燒瓶a的內部滴加對甲氧基苯乙腈，滴加結束后保持溫度繼續攪拌5-6h，直至體系中無油狀懸浮物，然后向體系中滴加入環己酮，滴加結束后繼續攪拌0.5-1h至產生大量白色固體，繼續攪拌5h后過濾；

步驟A3、使用正庚烷洗滌濾餅，在50-55℃下真空干燥處理，得到中間體1。

3.根據權利要求2所述的一種利用固定床氫化設備合成文拉法辛的方法，其特征在于：步驟A1中，三口燒瓶a的規格采用1L容量，氫氧化鈉水溶液的濃度為10％，用量為400ml。

4.根據權利要求2所述的一種利用固定床氫化設備合成文拉法辛的方法，其特征在于：步驟A2中，對甲氧基苯乙腈的用量為73.5g，且對甲氧基苯乙腈物質的量為0.5mol，環己酮的用量為98.1g，且環己酮物質的量為1.0mol。

5.根據權利要求1所述的一種利用固定床氫化設備合成文拉法辛的方法，其特征在于：步驟二中，中間體2的具體制備方法如下：

步驟A4、向固定床氫化設備的不銹鋼反應管中填入負載催化劑，接著將整個體系置換成氮氣氛圍，通過背壓閥和柱塞泵將反應體系的壓力調節到2-3MPa，關閉氮氣閥，打開氫氣閥，設置反應液流速為0.5-0.8ml/min；

步驟A5、將中間體1和甲醇溶液進行混合后配制出中間體1甲醇溶液，接著將中間體1甲醇溶液通過負載催化劑后得到反應液，將反應液旋蒸脫除一半，再加入醋酸調節pH值為1-2，得到白色固體，將白色固體過濾后得到中間體2。

6.根據權利要求5所述的一種利用固定床氫化設備合成文拉法辛的方法，其特征在于：步驟A4中，負載催化劑采用銠氧化鋁、鈀氧化鋁、氫氧化鈀氧化鋁、顆粒銠碳、顆粒鈀碳、顆粒雷尼鎳中的一種，且負載催化劑的含量為1％-10％。

7.根據權利要求5所述的一種利用固定床氫化設備合成文拉法辛的方法，其特征在于：步驟A5中，中間體1和甲醇溶液的混合質量比為1:(10-13)，配制濃度為10％的中間體1甲醇溶液。

8.根據權利要求1所述的一種利用固定床氫化設備合成文拉法辛的方法，其特征在于：步驟三中，文拉法辛粗品的具體制備方法如下：

步驟A6、取一個三口燒瓶b，將中間體2投入三口燒瓶b中，接著向三口燒瓶b中加水，直至中間體2全部溶解，然后向三口燒瓶b中加入甲醛溶液和甲酸溶液，將反應體系加熱至100-110℃并攪拌18-20h，反應結束后將反應體系冷卻至20-25℃，然后用二氯甲烷洗滌反應液；

步驟A7、接下來用20％的氫氧化鈉溶液調節反應液pH至8-9，再用甲苯萃取反應液，有機相用水進行洗滌并用無水硫酸鈉干燥，最后用8-10％HCl的異丙醇溶液調節pH至1-2，并在0-5℃下攪拌2h后過濾，濾餅用異丙醇洗滌，濾餅50℃下真空干燥5h，得到文拉法辛粗品。

9.根據權利要求8所述的一種利用固定床氫化設備合成文拉法辛的方法，其特征在于：步驟A6中，中間體2和水的消耗質量比為1:5，甲醛溶液和甲酸溶液的消耗質量比為3:1，且甲醛溶液和甲酸溶液的混合濃度為40％。