[發(fā)明專利]2-（2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亞基）乙酸衍生物的制備方法與應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110102924.2
• 申請日: 2021-01-26
• 公開（公告）號: CN112851571A
• 公開（公告）日: 2021-05-28
• 發(fā)明（設計）人: 王燦輝;黃治炎;楊爽;王偉;李文亮;李敬強;胡西儒
• 申請（專利權）人: 陜西海辰風揚醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D211/94
• 分類號: C07D211/94;B01J31/00;C07C45/29;C07C45/80;C07C45/82;C07C47/54;C07B60/00
• 代理公司: 深圳市行一知識產(chǎn)權代理事務所(特殊普通合伙) 44453
• 代理人: 楊賢

本發(fā)明公開了2?(2，2，6，6?四甲基哌啶氮氧自由基?4?亞基)乙酸衍生物的制備方法與應用。本發(fā)明的2?(2，2，6，6?四甲基哌啶氮氧自由基?4?亞基)乙酸衍生物通過商業(yè)化的2,2,6,6?四甲基?4?哌啶酮通過簡易氧化得到4?羰基?2，2，6，6?四甲基哌啶氮氧自由基，然后和相應的膦?；噭┓磻?，水解制得，該方法所用的原料便宜易得，生產(chǎn)工藝比2,2,6,6?四甲基哌啶氮氧自由基更加容易方便，成本低，該類化合物性質(zhì)穩(wěn)定，基本沒有任何氣味，方便儲存，可以在室溫下儲存，同時制備的方法簡易，容易獲得，使用該類化合物作為催化劑時，因其活性高，在水相中溶解度很大，催化劑用量極少。

技術領域

本發(fā)明屬于有機合成技術領域，具體涉及2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亞基)乙酸衍生物的制備方法與應用。

背景技術

將醇氧化為相應的醛或酮是有機合成中用途最廣泛的官能團轉(zhuǎn)換反應之一，在基礎研究領域和精細化工生產(chǎn)中占有非常重要的地位。使用2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基(簡稱“TEMPO”)催化氧化的方法是目前認為最好的氧化方法之一。在該方法中，TEMPO在氧化劑的作用下，轉(zhuǎn)化為具有氧化活性的氧銨鹽類活性中間體，該中間體可以在0℃至室溫條件下，將醇氧化成醛或酮；同時此氧化工藝中使用的次氯酸鈉、空氣或氧氣為氧化劑，副產(chǎn)物為食鹽和水，對環(huán)境危害小，避免了高毒性的過渡金屬氧化物的使用。因此，這類綠色友好的氧化工藝是近來的研究熱點，并取得了不少進展。

同時由于TEMPO分子中活性位點的位阻較大，該化合物在水相中的溶解度有限，使其在對位阻較大的仲醇氧化過程中，催化劑的量一般需要在底物的1％-10％，用量較大，且反應不好或者不反應。使用TEMPO催化氧化反應完成后，需要多次水洗，才能將TEMPO從反應產(chǎn)物中分離出去，因而產(chǎn)生大量含氮廢水。

其次，TEMPO在工業(yè)制備生產(chǎn)的成本較高，化合物本身不很穩(wěn)定，且具用一種難聞的味道，需要在冷藏狀態(tài)下保存，制約了其在精細化工和制藥領域的應用和發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的就是為了彌補已有技術的缺陷，提供2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亞基)乙酸衍生物的制備方法與應用。

為了實現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明提供以下技術方案：

本發(fā)明提出了2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亞基)乙酸衍生物的制備方法，包括以下步驟：

(1)、將1當量的2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮溶解在甲醇和水的混合溶劑中，緩慢滴加0.1-0.2當量的水合鎢酸鈉與1.5-6當量的雙氧水混合物，反應溫度為0-65℃，攪拌反應2-24h，反應完全后，用有機溶劑萃取，干燥，濃縮后得到橙紅色固體4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基；

(2)、將1.0-2.0當量的堿加入到相當于其重量3-30倍的有機溶劑中，反應溫度為0-25℃，向反應液中加入相應1.0-2.0當量的磷酰基化試劑，然后加入1個當量的4-羰基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基，反應溫度為0-50℃，反應2-10h，用飽和氯化銨溶液淬滅后，有機溶劑萃取，濃縮得紅色油狀液體；

(3)、將步驟(2)得到的紅色油狀液體溶解于相當于其重量3-10倍的有機溶劑和水的混合溶劑中，加入1.0-3.0當量的無機堿中；反應溫度0-50℃，反應時間2-16h，反應完全后，將反應液用有機溶劑萃取，水相用無機酸調(diào)節(jié)pH＝1.5-3.5，減壓濃縮得到固體，用醇溶解產(chǎn)物，過濾，溶液減壓濃縮后，加入石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑中，析出固體，得到2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亞基)乙酸衍生物。

進一步的，所述2-(2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基-4-亞基)乙酸衍生物的結構式特征如下：

其中G為H，1-6個炭原子的烴基及取代的烴基，3-6元環(huán)烴基，苯環(huán)以及取代的苯環(huán)，羧基，氰基；