[發(fā)明專利]一種脫氫水飛薊賓衍生物及其制備方法及用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110099044.4
• 申請日: 2021-01-25
• 公開（公告）號: CN112898280A
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發(fā)明（設計）人: 曾江;董金付;吳洪文;吳秋嬋;梁聰;楊志杰;方芳
• 申請（專利權）人: 柳州市工人醫(yī)院
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;A61P35/00
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 周晟

本發(fā)明旨在提供一種脫氫水飛薊賓衍生物及其制備方法和用途，結構如通式Ⅰ所示，其中，R1、R2分別獨立的選自氫或1?6個碳原子的炔基。相比于水飛薊賓，本發(fā)明的化合物具有更好的藥效。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種脫氫水飛薊賓衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

水飛薊賓(silibinin)是從菊科草本植物水飛薊分離得到的一種黃酮木脂素類化合物。水飛薊賓(化合物1，圖1)具有廣泛的生物活性，毒性小(Kidd,P.etc Altern MedRev,2005,10(3):193-203)。近期大量研究發(fā)現(xiàn)水飛薊賓對乳腺癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、宮頸癌等多種腫瘤細胞具有較好的抑制作用，并受到廣泛關注。目前其作為治療前列腺癌、EGFR突變型肺腺癌和乳腺癌放射性皮炎進入Ⅱ期臨床試驗，治療晚期肝癌進入Ⅰ期臨床試驗(Siegel，A.B.etc Integr Cancer Ther,2014,13(1):46-53)。

水飛薊賓抗腫瘤機制為通過調控CDK、EGFR等(Zhu，X.X.etc Expert Rev ClinPharmacol,2016,18:1-8)多種細胞信號通路，調節(jié)腫瘤細胞的生長、增殖、細胞凋亡和血管生成。在100μM的濃度下，水飛薊賓分別處理胰腺癌AsPC-1,BxPC-3和Panc-1細胞24h，凋亡的比例依次為13.24％、7.02％和6.03％(Ge,Y.K.etc International Journal ofMolecular Sciences,

2011,12(8):4861-4871)。在100μM、250μM和500μM的濃度下，水飛薊賓處理肝癌細胞Hep3B 8h，分別抑制25％、45％和72％(GarcíaMaceira.P.etc Oncogene,2009,28(3):313–324.)。水飛薊賓(50-200μM)分別處理人結腸直腸癌LoVo細胞24h、48h、72h，細胞生長依次降低30-49％(P0.01-0.001)、37-60％(P0.001)和51-83％(P0.001)(Kaur,M.etcMol Cancer Ther,2009,8(8):2366–2374)。

在不同的腫瘤細胞中，水飛薊賓的抗腫瘤活性不同，且與劑量和作用時間有關，抗腫瘤活性有待進一步提高。

發(fā)明內容

本發(fā)明旨在提供一種脫氫水飛薊賓衍生物及其制備方法和用途，相比于水飛薊賓，本發(fā)明的化合物具有更好的藥效。

本發(fā)明的技術方案如下：

一種脫氫水飛薊賓衍生物及其藥學上可接受的鹽，結構如通式Ⅰ所示：

其中，R1、R2分別獨立的選自氫或1-6個碳原子的炔基。

所述的R1、R2分別獨立的選自氫或炔丙基。

所述的脫氫水飛薊賓衍生物及其藥學上可接受的鹽，包括以下化合物：

7-炔丙基-脫氫水飛薊賓醚；

3,7-雙炔丙基-脫氫水飛薊賓醚；

3,7,20-三炔丙基-脫氫水飛薊賓醚。

所述的脫氫水飛薊賓衍生物及其藥學上可接受的鹽，其制備方法包括以下步驟：以水飛薊賓為原料，在堿的催化下與鹵代炔烴反應制備得到。

所述的鹵代炔烴為溴代炔烴。

所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣；碳酸鈉；碳酸鉀；碳酸鈣、碳酸銫；碳酸氫鈉，三乙胺、4-二甲氨基吡啶、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜環(huán)[5,4,0]十一烯。

優(yōu)選的，所述的脫氫水飛薊賓衍生物及其藥學上可接受的鹽，其制備方法包括以下步驟：