[發明專利]環γ-聚谷氨酸涂層智能納米藥物輸送體系及其制備方法

有效

• 申請號: 202110095572.2
• 申請日: 2021-01-25
• 公開（公告）號: CN112826938B
• 公開（公告）日: 2023-03-07
• 發明（設計）人: 張黎明;王超;王蓓蕾;賀茜;王倩倩;王博;鄒帥軍;柳國艷;張福海
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍海軍特色醫學中心
• 主分類號: A61K47/62
• 分類號: A61K47/62;A61K47/69;A61K31/704;A61K47/30;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 孫躍虹

本發明涉及納米生物材料和納米醫藥領域，具體是環γ?聚谷氨酸(cyclo?γ?PGA)涂層智能納米藥物輸送體系及其制備方法，是利用聚合物NLS?LA?PpIX制備陽離子載藥納米膠束，再將環γ?聚谷氨酸通過靜電作用吸附于陽離子載藥納米膠束表面后得到。本發明制備的cyclo?γ?PGA涂層智能納米藥物輸送體系在高離子濃度以及血液環境中具有良好的穩定性；cyclo?γ?PGA涂層可以通過γ?谷氨酰轉肽酶介導的內吞途徑增加腫瘤細胞對納米膠束的攝取，也可通過GGT酶介導的主動靶向作用增加藥物到達腫瘤部位的比例，從而更有效地發揮抗腫瘤效應。cyclo?γ?PGA生物涂層可應用于納米醫藥和腫瘤治療等領域。

技術領域

本發明涉及納米生物材料和納米醫藥領域，具體地說，是環γ-聚谷氨酸涂層智能納米藥物輸送體系及其制備方法。

背景技術

惡性腫瘤嚴重威脅人類健康，是導致人口死亡的第二大原因(Siegel R L,MillerK D,Jemal A:Cancer statistics,2019.CA Cancer J Clin,2019,69(1):7-34.)。化療是腫瘤治療的主要途徑，但常用腫瘤化療藥物普遍存在水溶性和穩定性較差、體內循環時間較短、缺乏腫瘤細胞靶向性等問題，往往達不到預期的治療效果，甚至引起嚴重的毒副作用(Montero J,Sarosiek K A,Deangelo J D,et al:Drug-induced death signalingstrategy rapidly predicts cancer response to chemotherapy.Cell,2015,160(5):977-989.)。聚合物納米膠束是由親水鏈段和疏水鏈段兩部分構成，在水溶液中可以自組裝成粒徑在10～200nm之間，以疏水鏈段為核、親水鏈段為殼的有序聚集體(Elsabahy M,Wooley K L:Design of polymeric nanoparticles for biomedical deliveryapplications.Chem Soc Rev,2012,41(7):2545-2561.)。近年來，聚合物納米膠束作為納米藥物輸送體系已成為增加化療藥物靶向性、降低毒副作用、提高療效的有效途徑之一。此類藥物載體的優勢在于：①可以通過腫瘤組織的高通透與滯留效應(enhancedpermeability and retention,EPR)增加藥物到達腫瘤部位的比例；②粒徑小，分布窄，表面修飾后可以進行特異性靶向定位，達到藥物靶向輸送的目的；③疏水性藥物包裹在疏水內核中，提高藥物穩定性；④緩慢釋放藥物，延長藥物作用時間(Kobayashi H,Watanabe R,Choyke P L:Improving conventional enhanced permeability and retention(EPR)effects；what is the appropriate target？.Theranostics,2013,4(1):81-89.)。然而，膠束載體進入體內后要經歷一系列內環境變化，包括血液稀釋效應、血液中的pH與離子濃度的變化等。此外，對于陽離子納米膠束而言，其表面的陽離子易與電負性的紅細胞和血清蛋白發生非特異性聚集，影響膠束穩定性，釋放負載藥物，從而減弱靶向抗腫瘤效應，甚至引起嚴重的毒副作用(Wang C,Feng M,Deng J,et al:Poly(alpha-glutamic acid)combined with polycation as serum-resistant carriers for gene delivery.InterJ Pharmaceut,2010,398(1-2):237-245；Qi N,Tang B,Liu G,et al:Poly(gamma-glutamic acid)-coated lipoplexes loaded with Doxorubicin for enhancing theantitumor activity against liver tumors.Nanoscale Res Lett,2017,12(1):361.)由此可見，納米膠束的穩定性是最終實現其藥物靶向能力的關鍵因素之一(Ghosh A,Buettner C J,Manos A A,et al:Probing peptide amphiphile self-assembly inblood serum.Biomacromolecules,2014,15(12):4488-4494；Hanafy N a N,El-Kemary M,Leporatti S.Micelles Structure Development as a Strategy to Improve SmartCancer Therapy.Cancers,2018,10(7):238.)。