[發(fā)明專利]一種PSMA抑制劑、化合物及其制備方法與用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110089388.7
• 申請(qǐng)日: 2021-01-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112851637B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-11-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周彤;張曉軍;崔孟超;唐阿娟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京瑞達(dá)福明科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;C07F5/06;C07B59/00;A61K51/04;A61P35/00;A61K103/30;A61K103/40;A61K103/32;A61K103/00;A61K101/02
• 代理公司: 北京天悅專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11311
• 代理人: 田明;任曉航

本發(fā)明公開(kāi)了一種PSMA抑制劑、化合物及其制備方法與用途。所述化合物的結(jié)構(gòu)如式A所示，其中，R1為環(huán)已甲胺或苯甲胺，R2為用于絡(luò)合(放射性)金屬離子的DOTA(I)或NODA(II)，放射性金屬核素用于診斷或治療，非放射性金屬核素用于結(jié)合放射性核素。本發(fā)明還提供了所述化合物的制備方法及應(yīng)用。該類化合物與前列腺特異性膜抗原(PSMA)有很高的親和性，具有快速清除的特點(diǎn)，特別適合用于腫瘤放射性核素靶診斷、分期及治療等。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于放射性藥物及其制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種PSMA抑制劑、化合物及其制備方法與用途。

背景技術(shù)

前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，據(jù)報(bào)導(dǎo)，2018年全球每年大約有130萬(wàn)新發(fā)前列腺癌患者、36萬(wàn)人死于前列腺癌，占男性腫瘤發(fā)病率第二位；而且晚期前列腺癌以內(nèi)分泌治療為主,但最終會(huì)進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)，CRPC總體療效差,死亡率高,一直是臨床治療的難點(diǎn)。由于CRPC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制極其復(fù)雜,迄今為止尚未形成共識(shí)的治療方案。在我國(guó)，前列腺癌的發(fā)病率低于歐美國(guó)家，但呈逐年增高趨勢(shì)，成為影響我國(guó)男性生命健康的重要問(wèn)題。如何早期精準(zhǔn)診斷前列腺癌，對(duì)CRPC的有效治療是目前熱點(diǎn)之一。

前列腺根治性切除術(shù)是早期前列腺癌最常用的治療方法，早期前列腺癌治療效果肯定，多數(shù)患者可達(dá)到治愈之目的，但前列腺癌發(fā)病隱匿、進(jìn)展緩慢，早期患者多無(wú)明顯臨床癥狀。且前列腺癌根治性切除后患者的復(fù)發(fā)比例很大，對(duì)于生化復(fù)發(fā)患者是否已發(fā)生臨床復(fù)發(fā)，如已臨床復(fù)發(fā)則應(yīng)判斷屬局部復(fù)發(fā)，還是區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等對(duì)臨床如何治療影響很大。而生化復(fù)發(fā)患者，目前常規(guī)的檢查手段(血清PSA，B超、骨掃描、CT和MRI等)對(duì)于早期前列腺癌的診斷及前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)患者中的應(yīng)用存在一定的不足，對(duì)PSA10ng/ml生化復(fù)發(fā)患者的應(yīng)用價(jià)值有限。如何早期發(fā)現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，并準(zhǔn)確定位對(duì)臨床治療指導(dǎo)很大。

由于PET/CT及PET/MR實(shí)現(xiàn)了分子水平的功能成像與精細(xì)解剖成像的融合，一次檢查即可完成全身成像，獲得冠狀面、矢狀面、橫斷面3個(gè)方向的全身斷層圖像，能夠同時(shí)探測(cè)全身其他部位是否存在轉(zhuǎn)移灶，因此在前列腺癌的分期及再分期中的價(jià)值明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的CT、MRI等常規(guī)影像學(xué)檢查。

放射性藥物¹⁸F-FDG是PET顯像的最常用的示蹤劑，但中高分化的前列腺癌顯像常常表現(xiàn)為假陰性，且其經(jīng)泌尿系統(tǒng)排泄，對(duì)前列腺顯像有一定的影響，因此其在前列腺癌診斷中價(jià)值受限。

對(duì)前列腺癌的診斷放射性藥物，美國(guó)FDA還批準(zhǔn)備了¹¹C-膽堿、¹⁸F-氟化鈉和¹⁸F-Axumin等，但這些都不是靶向性藥物，在前列腺癌初始分期和再分期和生化復(fù)發(fā)診斷方面檢出率不高。