[發明專利]分子雜交方法及平臺

有效

• 申請號: 202110082194.4
• 申請日: 2021-01-21
• 公開（公告）號: CN112837764B
• 公開（公告）日: 2023-07-07
• 發明（設計）人: 馬松齡;馬文志;賴力鵬;溫書豪;馬健
• 申請（專利權）人: 北京晶泰科技有限公司
• 主分類號: G16C20/50
• 分類號: G16C20/50
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

一種分子雜交方法及平臺包括：接收標注好區域的參照分子，進行側鏈切割，切割后保留側鏈原始的三維坐標，輸出側鏈，將不同參照分子切割下來的功能類似的側鏈合并在一起，同時將母核合并保存；對側鏈進行擴增；對每批同樣位點切下來的側鏈片段，提取側鏈的共同藥效團，構建藥效團模型，對于藥效團數量大于或等于設定數量的則判斷為有效藥效團模型；對擴增的片段結構進行屬性過濾，對有效藥效團模型再進行藥效團過濾；將過濾后的片段與保存的母核結構，按照對應的切割點進行拼接，產生候選分子庫；上述分子雜交方法及平臺，生成大量結構新穎，多樣性強的側鏈片段，再與母核進行拼接，設計產生大量結構新穎的藥物分子，增強藥物設計擴展性及多樣性。

技術領域

本發明涉及計算機技術領域，特別涉及一種分子雜交方法及平臺。

背景技術

分子雜交分為融合型（fused?hybrid?molecules,?FHM）和連接型（linked?hybridmolecules,?LHM）。融合型分子雜交，可以讓兩個分子的不同片段融合在一起，使新分子能保留2個原分子的優勢。連接型分子雜交是將兩個分子連在一起，使新分子能更好的針對多靶點發揮作用。在兩種雜交方式中，融合型雜交占多數，連接型雜交一般用于多靶點藥物的設計，如果兩個親本分子的結構本身就較大的情況下，連接雜交后產生結構有很大可能會超過分子過濾規則限制的范圍（如類藥五規則）。

現有的分子雜交藥物設計受限于藥物化學家的經驗和想象空間，往往難以設計出大量的結構新穎的藥物分子，設計過程自動化程度不高，效率低下。

發明內容

基于此，有必要提供一種可提高擴展性的分子雜交方法。

同時，提供一種可提高擴展性的分子雜交平臺。

一種分子雜交方法，包括：

側鏈切割：接收標注好區域的參照分子，對標注好區域的參照分子進行側鏈切割，切割后保留側鏈原始的三維坐標，輸出側鏈，將不同參照分子切割下來的功能類似的側鏈合并在一起，同時將參照分子切下各區域剩下的部分形成的母核合并到一起保存；

片段擴增：根據切下來的側鏈對側鏈進行擴增，生成更多的側鏈；

藥效團模型構建：對每批同樣位點切下來的側鏈片段，提取側鏈的共同藥效團，構建藥效團模型，若藥效團數量低于設定數量則判斷為無效模型，對于藥效團數量大于或等于設定數量的則判斷為有效藥效團模型；

片段過濾：對擴增的片段結構進行屬性過濾，對有對應有效藥效團模型的片段，再進行藥效團過濾，對沒有對應有效藥效團模型的片段進入下一步；

片段拼接：將過濾后的片段與保存的母核結構，按照對應的切割點進行拼接，產生候選分子庫。

在優選的實施例中，所述側鏈切割步驟前還包括：

準備：接收參照分子，若參照分子有對應靶點的復合物晶體結構，則提取復合物中的配體構象，若沒有，則經過對接后提取最優的對接構象，接受參照分子上不同區域的標記，將預切割位點的原子替換為同位素，不同參照分子上功能相近的區域采用相同的標注方式，側鏈為標注為數字相對較大的同位素所在的片段，母核標注為相對較小的數字。

在優選的實施例中，所述片段擴增包括：通過深度學習，遷移學習側鏈切割下來的側鏈結構，通過生成模型進行側鏈生成，生成更多的側鏈；或通過等排體替換，對切割下來的側鏈結構進行替換，得到更多的側鏈。

在優選的實施例中，所述側鏈切割步驟中，切割后保留側鏈原始的三維坐標，輸出側鏈的SMILES；

在優選的實施例中，所述片段擴增包括分子生成法，所述分子生成法包括如下一種或多種生成法：