[發明專利]分子雜交方法及平臺

有效

• 申請號: 202110082194.4
• 申請日: 2021-01-21
• 公開（公告）號: CN112837764B
• 公開（公告）日: 2023-07-07
• 發明（設計）人: 馬松齡;馬文志;賴力鵬;溫書豪;馬健
• 申請（專利權）人: 北京晶泰科技有限公司
• 主分類號: G16C20/50
• 分類號: G16C20/50
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

1.一種分子雜交方法，其特征在于，包括：

側鏈切割：接收標注好區域的參照分子，對標注好區域的參照分子進行側鏈切割，切割后保留側鏈原始的三維坐標，輸出側鏈，將不同參照分子切割下來的功能類似的側鏈合并在一起，同時將參照分子切下各區域剩下的部分形成的母核合并到一起保存；

片段擴增：根據切下來的側鏈對側鏈進行擴增，生成更多的側鏈；

藥效團模型構建：對每批同樣位點切下來的側鏈片段，提取側鏈的共同藥效團，構建藥效團模型，若藥效團數量低于設定數量則判斷為無效模型，對于藥效團數量大于或等于設定數量的則判斷為有效藥效團模型；

片段過濾：對擴增的片段結構進行屬性過濾，對有對應有效藥效團模型的片段，再進行藥效團過濾，對沒有對應有效藥效團模型的片段進入下一步；

片段拼接：將過濾后的片段與保存的母核結構，按照對應的切割點進行拼接，產生候選分子庫；

所述側鏈切割步驟前還包括：

準備：接收參照分子，若參照分子有對應靶點的復合物晶體結構，則提取復合物中的配體構象，若沒有，則經過對接后提取最優的對接構象，接受參照分子上不同區域的標記，將預切割位點的原子替換為同位素，不同參照分子上功能相近的區域采用相同的標注方式；

所述片段擴增包括：通過深度學習方法，遷移學習側鏈切割下來的側鏈結構，通過生成模型進行側鏈生成，生成更多的側鏈；或通過等排體替換，對切割下來的側鏈結構進行替換，得到更多的側鏈。

2.根據權利要求1所述的分子雜交方法，其特征在于，所述側鏈切割步驟中,切割后保留側鏈原始的三維坐標，輸出側鏈的SMILES；

所述片段擴增包括分子生成法，所述分子生成法包括如下一種或多種生成法：

第一生成法：對輸入分子提取三維結構和藥效團類型、位置信息，通過訓練將上述信息與分子的SMILE建立對應關系，產生新的分子或片段，產生的新分子或片段與輸入分子的三維結構相似或具有相近的藥效團；

第二生成法：提取輸入分子的二維結構圖信息，根據相似的環或鍵、或新的連接方式進行替換生成新片段；

所述等排體替換包括：接受輸入分子以及指定的被替換的基團，搜索候選等排體并對輸入分子進行等排體替換，過濾，并擇優推薦的化合物。

3.根據權利要求1至2任意一項所述的分子雜交方法，其特征在于，所述藥效團過濾包括：對待篩選側鏈生成更多構象，從待篩選側鏈的構象中提取藥效團，與參照分子側鏈的藥效團進行對齊打分，根據打分進行對側鏈的過濾。

4.根據權利要求1至2任意一項所述的分子雜交方法，其特征在于，所述提取側鏈的共同藥效團包括：從參照分子中提取藥效團，藥效團包括：三維坐標、類型、半徑，分別對其他配體的每個構象提取藥效團，并逐一對齊到參照分子的藥效團上，保留每個配體構象對齊后與參照分子藥效團的體積重合度最高的構象，若該配體構象上的某個藥效團的球心與參照分子的某個藥效團的球心的距離在設定距離內，且類型相同，則判斷該配體與參照分子有共同藥效團，位置以參照分子上的藥效團為準。

5.根據權利要求1至2任意一項所述的分子雜交方法，其特征在于，還包括：直接形成藥效團模型：接收給定配體的三維構象文件，分別提取每個配體的藥效團，將同類型且距離小于1埃的藥效團合并，輸出提取結果，獲取多個配體的共同藥效團模型，以對藥效團模型進行編輯。

6.根據權利要求1至2任意一項所述的分子雜交方法，其特征在于，所述標注：將一組分子的三維結構在空間進行疊合,在一個分子上用同位素標記的方式標注一個或多個原子,找到其他分子上距離被標注原子最近的且能組成非環單鍵的原子，對該原子添加對應的同位素標記。

7.一種分子雜交平臺，其特征在于，包括：

側鏈切割模塊：接收標注好區域的參照分子，對標注好區域的參照分子進行側鏈切割，切割后保留側鏈原始的三維坐標，輸出側鏈的SMILES，將不同參照分子切割下來的功能類似的側鏈合并在一起，同時將參照分子切下各區域剩下的部分形成的母核合并到一起保存；

片段擴增模塊：根據切下來的側鏈對側鏈進行擴增，生成更多的側鏈；

藥效團模型構建模塊：對每批同樣位點切下來的側鏈片段，提取側鏈的共同藥效團，構建藥效團模型，若藥效團數量低于設定數量則判斷為無效模型，對于藥效團數量大于或等于設定數量的則判斷為有效藥效團模型；

片段過濾模塊：對擴增的片段結構進行屬性過濾，對有對應有效藥效團模型的片段，再進行藥效團過濾，對沒有對應有效藥效團模型的片段連接到片段拼接模塊進行處理；

片段拼接模塊：將過濾后的片段與保存的母核結構，按照對應的切割點進行拼接，產生候選分子庫；

所述側鏈切割模塊還連接有：準備模塊：接收參照分子，若參照分子有對應靶點的復合物晶體結構，則提取復合物中的配體構象，若沒有，則經過對接后提取最優的對接構象，接受參照分子上不同區域的標記，將預切割位點的原子替換為同位素，不同參照分子上功能相近的區域采用相同的標注方式；

所述片段擴增模塊包括：通過深度學習，遷移學習側鏈切割下來的側鏈結構，通過生成模型進行側鏈生成，生成更多的側鏈；或通過等排體替換，對切割下來的側鏈結構進行替換，得到更多的側鏈；

所述分子雜交平臺還包括：直接形成藥效團模型模塊：接收給定配體的三維構象文件，分別提取每個配體的藥效團，將同類型且距離小于1埃的藥效團合并，輸出提取結果，獲取多個配體的共同藥效團模型，以對藥效團模型進行編輯。