[發明專利]硝酸酯化合物以及合成吡啶亞砜亞胺導向的C-H硝酸酯化的方法

在審

• 申請號: 202110079349.9
• 申請日: 2021-01-21
• 公開（公告）號: CN112898201A
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 姜超;羅京來
• 申請（專利權）人: 南京理工大學
• 主分類號: C07D213/71
• 分類號: C07D213/71
• 代理公司: 南京理工大學專利中心 32203
• 代理人: 劉海霞

本發明公開了一種硝酸酯化合物以及合成吡啶亞砜亞胺導向的C?H硝酸酯化的方法。所述的硝酸酯化合物為通過以吡啶亞砜亞胺導向的羧酸為底物，在醋酸鈀的催化作用下，以亞硝酸叔丁酯為硝化試劑，1,4?二氧六環為溶劑，在氧氣氣氛下，70～90℃反應12～24h制得。本發明方法條件溫和，羧酸類底物種類多樣，適用范圍廣。本發明的硝酸酯化合物可進一步用于醫藥或全合成等研究中。

技術領域

本發明屬于有機合成化學技術領域，涉及一種硝酸酯化合物以及合成吡啶亞砜亞胺導向的C-H硝酸酯化的方法。

背景技術

過渡金屬催化的C-H鍵官能化策略提供了一種簡潔的途徑，將C-H鍵直接轉化為各種有價值的C-C和C-雜原子鍵(例如，C-鹵化物，C-O，C-N和C-S)。硝酸酯是一類潛在有用的有機化合物，由于其NO供體的特性，已被廣泛用作治療心臟和血管疾病的藥物。藥用的烷基化硝酸鹽，特別是β-羥基硝酸鹽，可用于血管擴張藥。在許多炸藥的設計中，在烴骨架上還摻入了ONO2基團。過渡金屬催化也是近年來的研究熱點，特別是在C-H活化領域中，而鈀催化應用的更為廣泛。現已知的反應中沒有通過使用過渡金屬催化的C-H活化策略來實現硝酸酯化的反應，而已知的生成硝酸酯化合物的反應通常具有高反應溫度，低化學選擇性，區域選擇性，以及狹窄的底物范圍。

現有的用于合成硝酸酯化的產物的反應主要包括：(1)用親核親核試劑進攻使環氧化合物或者烷基鹵化物等開環，得到硝酸酯化產物，例如文獻1采用硝酸鉍作為硝化試劑，使環氧乙烷發生開環反應，生成了β-羥基硝酸酯化合物，總產率良好，但不具有良好的區域選擇性(Helvetica Chimica Acta,2007,90(1):110–113)；(2)芐基位的C-H直接與硝化試劑反應，得到高選擇性的硝酸酯化產物，例如文獻2在催化量的N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和硝酸鈰銨的共同作用下，將芐基化合物轉化為芐基硝酸酯，產率良好，但是底物范圍受限(Tetrahedron Letters,2008,49(34):5070-5072)；(3)烯烴與硝化試劑反應，實現雙官能化，從而得到硝酸酯化產物，例如文獻3通過亞硝酸叔丁酯和分子氧的組合進行烯烴氧化硝化的方法，以生成β-硝酸酯，其本質上是一個烯烴的雙官能化反應，用一個硝基來源同時實現了硝基和硝酸酯基的雙官能化(Tetrahedron Letters,2011,52(36):4654-4657)。

上述方法大多都是使用活化的C-H實現硝酸酯化，而通過未活化C-H實現C(sp³)-H硝酸酯化未見報道。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種硝酸酯化合物，其化學結構式如下：

R₁基選自甲基、乙基、丙基、丁基或芳香取代基，R₂基為甲基。

本發明的目的之二在于提供一種條件溫和、較高產率、綠色環保的合成吡啶亞砜亞胺導向的C-H硝酸酯化的方法。采用自由基反應，使用易合成的吡啶亞砜亞胺導向基實現羧酸底物的未活化C(sp³)-H硝酸酯化，首先亞硝酸叔丁酯在氧氣的作用下，使NO2·自由基被氧化成ONO2·自由基，底物通過和Pd(Ⅱ)結合生成一個六元環狀中間體，ONO2·自由基進攻，然后通過進一步的還原消除反應，得到最終的硝酸酯化合物。上述合成吡啶亞砜亞胺導向的C-H硝酸酯化的方法，反應通式為：

具體步驟如下：

吡啶亞砜亞胺導向的羧酸底物在醋酸鈀的催化作用下，以亞硝酸叔丁酯作為硝化試劑，1,4-二氧六環為溶劑，在氧氣條件下，70～90℃反應12～24h，反應結束后過短硅膠柱，用旋蒸除去溶劑得粗產物，粗產物經柱層析分離后即得得到硝酸酯化產物，所述的吡啶亞砜亞胺導向的羧酸底物的結構式如下：其中，R₁基選自甲基、乙基、丙基、丁基、芳香取代基等，R₂基為甲基。

優選的，醋酸鈀的摩爾量為吡啶亞砜亞胺導向的羧酸底物摩爾量的0.1～0.2equiv。