[發明專利]藥物組合物及其治療疾病的用途

有效

• 申請號: 202110078339.3
• 申請日: 2021-01-20
• 公開（公告）號: CN112791106B
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發明（設計）人: 劉曉軍;張凌宇;其木格蘇都
• 申請（專利權）人: 北京科拓恒通生物技術股份有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張文輝

本發明涉及藥物組合物及其治療疾病的用途。提供了藥物組合物，其包含免疫信號通路調節劑和一定量的鼠李糖乳桿菌，所述鼠李糖乳桿菌的量足以增強受試者對免疫信號通路調節劑的治療響應。本發明屬于微生物藥物領域。本發明通過口服以保藏號為CGMCC No.18639保藏于中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心的鼠李糖乳桿菌，能夠提高腫瘤患者接受PD?1治療的應答率，抑制腫瘤的發展，延長生存期；口服的治療方式簡單，無創，對患者身體基本不會造成額外傷害；該鼠李糖乳桿菌耐酸耐堿，能通過胃腸道環境，穩定定殖；且菌粉發酵凍干工藝成熟穩定。

技術領域

本發明涉及微生物制藥領域，具體涉及包含鼠李糖乳桿菌的藥物組合物及其用于治療癌癥的用途。

背景技術

手術，化療和放療，是傳統癌癥治療的“三駕馬車”。然而這些傳統方法普遍存在治愈率不高，易復發，副作用大等特點。近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICB)逐漸成為癌癥治療中的新星。這類藥物通過阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點分子的受體與配體的結合從而有效阻止共抑制因子對T細胞的抑制作用，促進T細胞的進一步活化、增殖和分化，最終實現對腫瘤細胞的清除作用。

PD-1(programmed death1，程序性死亡受體1)是由T細胞表達的一類免疫檢查點(immune checkpoint)分子，其屬于CD28超家族成員。PD-1是一類重要的免疫抑制分子，其作為“關閉的開關”發揮功能，抑制T細胞攻擊體內的其它細胞。當T細胞表面的PD-1與體內正常細胞上表達的PD-1配體PD-L1(programmed death ligand-1，程序性死亡配體1)時，T細胞的細胞殺傷效果受到抑制。腫瘤細胞利用這一機制逃避T細胞的免疫攻擊，其表達大量PD-L1，以與T細胞表面的PD-1結合，抑制其細胞殺傷效果。針對PD-1或PD-L1免疫檢查點的抑制劑，例如單克隆抗體藥物能夠阻斷PD-1與PD-L1結合，抑制其下游信號傳導，從而增強T細胞對腫瘤細胞的免疫殺傷作用。以PD-1為靶點的免疫調節在抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病和器官移植存活方面均有重要意義。根據目前的臨床研究和臨床前研究，PD-1抗體藥物在多種癌癥的治療中表現出顯著的效果，包括多種消化道癌癥、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌等。一部分接受PD-1抗體治療的患者能夠獲得長期持久的療效。

然而，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑在癌癥治療方面也存在諸多問題，其中以響應率低最為突出。研究表明，靶向PD-1/PD-L1的藥物治療的患者響應率通常不超過40％，而采用CTLA-4單抗藥物-ipilimumab治療的患者其響應率僅約為15％，并且其中一部分患者僅為局部應答。此外，此類治療還存在以下問題：起效慢，其中位起效時間為12周，可能會耽誤患者的救治時間；部分患者治療效果較差；在患者體內引起副作用，諸如結腸炎、腹瀉、皮炎、肝炎、內分泌疾病等免疫相關不良反應(irAEs)，可能導致治療提前終止；以及價格昂貴，令普通患者難以承擔。

本領域需要改進的治療癌癥的藥物和方法。

發明內容

本發明部分基于以下發現：鼠李糖乳桿菌增強受試者對免疫信號通路調節劑的治療響應。更具體地，發明人發現鼠李糖乳桿菌增強癌癥受試者對免疫信號通路調節劑，更具體地免疫檢查點抑制劑的響應，其中響應通過相對腫瘤抑制率和延遲生存期的增加證明。

出乎意料地，發明人還發現了與現有技術中鼠李糖乳桿菌發揮免疫抑制作用相反，鼠李糖乳桿菌可以通過免疫加強來促進免疫信號通路調節劑的治療效果。此外，發明人還發現了與包含鼠李糖乳桿菌的混合益生菌相比，單獨的鼠李糖乳桿菌可以在疾病治療中發揮相當或者更好的效果。例如，與免疫信號通路調節劑聯用，相當或者更好地抑制腫瘤或者延遲生存期。

還出乎意料地，發明人還發現了與現有技術的預期(即聯合多種益生菌，例如雙歧桿菌有益于抗癌，例如參見CN1487798A，CN106170557A等)相反，單獨的鼠李糖乳桿菌更有益于增強受試者對免疫檢查點抑制劑的治療響應。