[發明專利]尼古丁及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202110074477.4
• 申請日: 2021-01-20
• 公開（公告）號: CN112876461B
• 公開（公告）日: 2022-12-30
• 發明（設計）人: 潘學連;董磊;沈兆元
• 申請（專利權）人: 上海零諾生物科技有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07D401/04
• 代理公司: 華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 劉陽

本發明涉及尼古丁及其中間體的制備方法，其中中間體具有式(II)所示結構：X₁、X₂和X₃各自獨立地為CR₂R₃；R₁為C_1?6烷基；R₂和R₃各自獨立地為H或C_1?6烷基；本發明的尼古丁及其中間體的制備方法操作簡單，反應條件溫和，原料易得，且各反應基本可以經過簡單的后處理即可直接后投，轉化率高，故可以有效地降低尼古丁的生產成本，具備工業生產的潛力。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，特別涉及尼古丁及其中間體的制備方法。

背景技術

早在上世紀90年代，世界衛生組織就在世界范圍內大力推廣“尼古丁替代療法”進行戒煙，幫助人們擺脫對燃燒型卷煙的生理以及心理依賴。近年來，隨著電子煙行業的迅速發展，電子煙成為人們戒煙的首選，而尼古丁作為電子煙中核心的功效成分，可以使戒煙人群迅速得到尼古丁的補充，降低戒斷反應。

電子煙行業的快速增長也使得對尼古丁的需求日益增加，然而，市售的尼古丁大多是從煙草中提取得到，受煙草原材料生長、產量、氣候、提取工藝等因素影響，供應極不穩定，不利于廣泛應用。從煙草中提取的尼古丁中，也不可避免的會含有麥思明、可替寧、去氫新煙堿、新煙堿等對人體健康有潛在危害的尼古丁衍生物。而有機合成的手段人工合成尼古丁可以解決以上問題，故而受到廣泛關注。

中國專利CN107011321A報道了以4-N-甲基-1-3-(吡啶基)-丁酮鹽酸鹽為初始原料合成尼古丁的工藝路線，反應機理如下：

但是該反應初始原料4-N-甲基-1-3-(吡啶基)-丁酮鹽酸鹽成本十分昂貴，中間體吡咯烷醇的還原轉化率低，最終產率低。

文獻Journal of the Chemistry,1990,55(6),1736-44:報道了從吡咯烷出發，按照以下反應路線制備尼古丁：

但是該反應的反應條件十分苛刻，例如含叔丁基鋰的反應(第二步)需要將溫度控制在-120℃作用，且中間體轉化率較低。

發明內容

基于此，有必要提供一種尼古丁及其中間體的制備方法，該制備方法操作簡單、反應條件溫和、轉化率高，能夠有效地降低生產成本，具備工業生產的潛力。

一種中間體，具有式(II)所示結構：

X₁、X₂和X₃各自獨立地為CR₂R₃；

R₁為C_1-6烷基；

R₂和R₃各自獨立地為H或C_1-6烷基。

在其中一實施例中，R₁為叔丁基；R₂和R₃為H。

上述中間體的制備方法，包括以下步驟：

將式(II-1)所示化合物和式(II-2)所示化合物進行反應，制得式(II-3) 所示化合物；

將式(II-3)所示化合物和式(II-4)所示化合物進行反應，制得式(II)所示化合物。

在其中一實施例中，將式(II-1)所示化合物和式(II-2)所示化合物進行反應的步驟包括以下步驟：