[發明專利]尼古丁及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202110074477.4
• 申請日: 2021-01-20
• 公開（公告）號: CN112876461B
• 公開（公告）日: 2022-12-30
• 發明（設計）人: 潘學連;董磊;沈兆元
• 申請（專利權）人: 上海零諾生物科技有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07D401/04
• 代理公司: 華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 劉陽

1.一種尼古丁的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

其中，X₁、X₂和X₃各自獨立地為CR₂R₃；

R₁為C_1-6烷基；

R₂和R₃各自獨立地為H或C_1-6烷基；

將式（-1）所示化合物和式（-2）所示化合物進行反應，制得式（-3）所示化合物；

將式（-3）所示化合物和式（-4）所示化合物進行反應，制得式（）所示化合物；

在式（）所示化合物中加入第一還原劑進行關環反應，制得式（-1）所示化合物，所述第一還原劑為連二亞硫酸鈉；

對式（-1）所示化合物進行甲基化反應，制得式（I ）所示化合物；

其中，所述將式（）所示化合物進行關環反應包括以下步驟：

將式（）所示化合物和酸的水溶液混合，在溫度為20-40℃的條件下進行反應，反應預定時間后，得到反應液；其中，所述酸的水溶液的pH值為1-3；

將所述反應液的pH值調值9-12，并加入第一還原劑，在溫度為40-60℃的條件下進行反應，反應預定時間，過濾，收集濾液；

將所述濾液進行萃取，收集有機相，得到萃取液，所述萃取液中包含有所述式（-1）所示化合物。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，R₁為叔丁基；R₂和R₃為H。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，將式（-1）所示化合物和式（-2）所示化合物進行反應的步驟包括以下步驟：

將式（-1）所示化合物、式（-2）所示化合物、堿和溶劑混合，在溫度為20-40℃的條件下進行反應，反應完全后，后處理，制得所述式（-3）所示化合物。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀中的一種或多種；

和/或所述溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、四氫呋喃、甲醇和乙醇中的一種或多種。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述堿為碳酸銫；和/或所述溶劑為二氯甲烷。

6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述式(II-1)所示化合物和式(II-2)所示化合物的摩爾比為(0 .8-1.2)：1。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，將式（-3）所示化合物和式（-4）所示化合物進行反應的步驟包括以下步驟：

將式（-4）所示化合物制成格式試劑；

將式（-3）所示化合物和所述式（-4）所示化合物的格式試劑進行反應，反應完全后，后處理，制得所述式（）所示化合物。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，將式（-1）所示化合物進行甲基化反應的步驟包括以下步驟：

將包含有所述式（-1）所示化合物的所述萃取液和多聚甲醛混合，在溫度為30-50℃的條件下進行反應；

反應預定時間后，加入第二還原劑，在40-60℃的條件下進行反應，反應完全后，后處理，得到所述尼古丁。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述酸為鹽酸、硫酸、高氯酸、氟化氫和三氟醋酸中的一種或多種；和/或

所述第二還原劑選自：硼氫化鈉、氫化鋁鋰、乙硼烷和異丙醇鋁中的一種或多種。