[發明專利]一種拉考沙胺雜質及其制備和用途

在審

• 申請號: 202110074268.X
• 申請日: 2021-01-20
• 公開（公告）號: CN112745242A
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 劉節根;蔡伶俐;郝彬;常連舉
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C237/22
• 分類號: C07C237/22;C07C231/12;A61K31/165;A61P25/08;A61P25/04;G01N30/02;G01N30/06;G01N30/86
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• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種拉考沙胺雜質，其結構如式(I)所示。此外，還公開了該雜質的制備方法和應用。該雜質有助于拉考沙胺原料藥的質量控制，所得樣品純度較高、對藥品的質量控制起到至關重要的作用，可應用于對照品研究等，同時，該雜質的制備方法操作簡便，綠色環保。該雜質作為拉考沙胺中間體、原料藥及其制劑質量研究的對照品的用途，為拉考沙胺的質量研究進一步夯實了基礎。

技術領域

本發明涉及制藥領域，具體而言，涉及一種拉考沙胺雜質及制備和用途。

背景技術

拉考沙胺，(Lacosamide,CAS:175481-36-4)，結構式如下：

化學名：(R)-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺。拉考沙胺是德國Schwarz BioSciences公司研發的治療癲癇和神經性疼痛的藥物，用于治療癲癇癥和疼痛的抗驚厥藥，已于2008年9月歐盟批準上市。

歐洲藥典EP10.0收錄的主要雜質有：

專利CN1989102B報道改進的拉考沙胺的合成方法，式III的化合物中，可以使保護基團Rx裂解獲得(R)-2-氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺。例如，Rx是芐氧羰基，可以用H₂、Pd/C將其裂解。如果保護基團是Boc基團，可以用酸，例如鹽酸方便地除去，然后，使用乙酸酐，氨基乙酰化轉變成拉考沙胺，反應式如下：

在US6048899專利中，方法一先形成芐酰胺然后O-甲基化。然而，該反應方法產生各種雜質，它們必須通過色譜法除去，這在工業規模是不實用的。方法二將N-保護的D-絲氨酸O-甲基化然后形成芐酰胺、再N-去保護和N-乙酰化得到產物。但是使用氧化銀成本昂貴，并且導致部分外消旋化約15％，該雜質極難將(R)-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺制備期間的S-對映體除去。

可見，控制雜質也是開發拉考沙胺合成路線需要考慮的主要問題，否則難以最終獲得滿足各項質量指標的藥品。

發明內容

本發明驚奇地發現了一種拉考沙胺相關的新雜質，該雜質結構新穎，有助于拉考沙胺原料藥及其制劑的質量控制。本發明還公開了該雜質的合成方法，該方法操作簡便，所得樣品純度較高，可應用于對照品研究等特點。

本發明的目的是提供一種新的拉考沙胺雜質。

本發明的第二個目的是提供上述雜質的合成方法。

本發明的第三個目的是提供上述雜質作為對照品的應用。

在本發明的實施方案中，第一方面，本發明提供了一種鹽酸拉考沙胺雜質，所述雜質的結構式如下式(1)所示：

另一方面，本發明提供了上述式I雜質的合成方法，所述方法包括如下步驟：

式II在堿和有機溶劑中與化合物式III反應得到化合物式I,

其中X為離去基團，取自鹵素和磺酰氧基(R₁S(O₂)O，其中R₁取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基)。

在本發明的優選實施方案中，本發明提供的上述式(1)雜質的合成方法，其中有機溶劑選自甲苯或N,N-二甲基甲酰胺或C2-8脂肪醚或鹵代烷烴或腈類或酮類，其中脂肪醚選自四氫呋喃、1，4-二氧六環、乙醚及甲基叔丁基醚，優選四氫呋喃或乙醚；鹵代烷烴選自二氯甲烷，1,2-二氯乙烷；腈類選自乙腈；酮類選自丙酮。