[發明專利]一種拉考沙胺雜質及其制備和用途

在審

• 申請號: 202110074268.X
• 申請日: 2021-01-20
• 公開（公告）號: CN112745242A
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 劉節根;蔡伶俐;郝彬;常連舉
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C237/22
• 分類號: C07C237/22;C07C231/12;A61K31/165;A61P25/08;A61P25/04;G01N30/02;G01N30/06;G01N30/86
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1.一種拉考沙胺組合物，其含有式I化合物量≤0.03％，結構如式I所示：

2.一種拉考沙胺雜質I的制備方法，所述方法包括如下步驟：

X為離去基團，取自鹵素或磺酰氧基；磺酰氧基為R₁S(O₂)O，其中R₁取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：該方法在甲苯或N,N-二甲基甲酰胺或C2-8脂肪醚或鹵代烷烴或腈類或酮類中進行。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的脂肪醚選自四氫呋喃、1，4-二氧六環、乙醚及甲基叔丁基醚，優選四氫呋喃或乙醚；鹵代烷烴選自二氯甲烷，1,2-二氯乙烷；腈類選自乙腈；酮類選自丙酮。

5.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于：該方法可選擇性地加入相轉移催化劑，相轉移催化劑選自四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨，優選四丁基溴化銨。

6.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于：該方法使用堿選自有機堿或堿金屬的氫化物或堿金屬的烷基化物或堿金屬的碳酸鹽，其中有機堿選自N,N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶或三乙胺；堿金屬的氫化物優選NaH、LiH或KH；堿金屬的烷基化物優選丁基鋰、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉或六甲基二硅基胺基鉀；堿金屬的碳酸鹽選自碳酸鉀或碳酸鈉；使用堿最優選NaH、碳酸鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N,N-二異丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶。

7.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于：其中式II與式III反應摩爾比為1:1～10，優選1:1.5～4，進一步優選1:2～3。

8.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于：其中有機溶劑與式I的體積mL與重量g比為20～3:1，優選10～5:1，進一步優選10～8:1。

9.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于：反應溫度為-20～50℃，優選-10～30℃，進一步優選-10～20℃。

10.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：該雜質I作為拉考沙胺中間體、原料藥及其制劑質量研究的對照品的用途；結構如式I所示：