[發(fā)明專利]一種合成馬烯雌酮的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110072508.2
• 申請(qǐng)日: 2021-01-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112830951B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-03-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭婷芬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇諾維爾醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07J1/00
• 分類號(hào): C07J1/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明是一種甾體藥物馬烯雌酮的合成方法。本方法從雌酚酮出發(fā)，經(jīng)酚羥基以及C17位縮酮保護(hù)后，再經(jīng)氧化并進(jìn)一步脫氫得中間體II;還原脫氧后得中間體III；最后脫保護(hù)得最終產(chǎn)物馬烯雌酮原料藥。該方法步驟經(jīng)濟(jì)，共四步轉(zhuǎn)化；總收率高達(dá)50%；原料相對(duì)廉價(jià)易得，整條工藝路線綠色安全，原料藥質(zhì)量高，純度可達(dá)99.8%及以上，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于甾體藥物的生產(chǎn)工藝，特別是一種甾體藥物馬烯雌酮的合成方法。

背景技術(shù)

馬烯雌酮，別名為(馬)雌甾四烯酚酮、馬烯雌甾酮、6,9-二氫馬萘雌(甾)酮；英文名為Equilin、1,3,5,7-estratetraen-3-ol-17-one； Estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-one,3-hydroxy-；(9S,13S,14S)-3-hydroxy-13-methyl-9,11,12,14,15,16-h exahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one；1,3,5,7-Estratetraen-3-ol-17-one；7-Dehydroestrone； 1,3,5(10),7-Estratetraen-3-ol-17-one；3-Hydroxy-1,3,5(10),7-estratetraen-17-one；CAS號(hào)為 474-86-2。它是結(jié)合雌激素中的一種主要成分。1941年上市的藥物——結(jié)合雌激素(Conjugated estrogens)的商品名為輝瑞制藥的“倍美力”,該藥物上市多年來(lái),一直是雌激素替代治療 (Hormone replacement therapy,HRT)的首選藥物,用于絕經(jīng)后婦女補(bǔ)充雌激素以緩解其更年期癥狀。結(jié)合雌激素是多種甾體類激素的混合物(雌激素的硫酸鹽),從孕母馬尿液中提取得到。其主要成分為馬烯雌酮(equilin)、雌酚酮(estrogen)和馬萘雌酮(equilenin)及其衍生物的硫酸鹽。長(zhǎng)期以來(lái),以倍美力為代表的結(jié)合雌激素藥物一直都是通過(guò)從孕母馬尿中提取進(jìn)行生產(chǎn)的。然而，不同批次的孕母馬尿中有效物質(zhì)的含量并不穩(wěn)定，同時(shí)大多無(wú)需進(jìn)行質(zhì)量控制的較低含量的雌激素物質(zhì)會(huì)對(duì)藥效產(chǎn)生影響。通過(guò)合成或分離得到主要的雌激素成分純品之后，再按一定的比例混合制得的藥物稱之為合成結(jié)合雌激素。合成結(jié)合雌激素具有產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、副作用小等特點(diǎn)。目前上市的合成結(jié)合雌激素有合成結(jié)合雌激素A(Cenestin)以及合成結(jié)合雌激素B(Enjuvia),分別為1999年和2004年批準(zhǔn)上市的，由DuraMed公司生產(chǎn)(2008年被Teva 公司收購(gòu))。

目前合成結(jié)合雌激素藥物中主要的甾體雌激素成分里，僅有雌酚酮可以通過(guò)化學(xué)合成法，從商業(yè)可獲得的甾體原料大規(guī)模生產(chǎn)，而其中的馬烯雌酮以及馬萘雌酮仍然依賴孕母馬尿液中提取獲得。

馬烯雌酮的合成難點(diǎn)在于B環(huán)上有一個(gè)非共軛的烯烴，使得該化合物容易在高能量環(huán)境下轉(zhuǎn)變成熱力學(xué)更穩(wěn)定的異構(gòu)體-馬萘雌酮。因此，合成路線需要避免強(qiáng)光照射、強(qiáng)氧化、強(qiáng)酸堿或高溫等因素，這使得該化合物的合成極具挑戰(zhàn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，已有的馬烯雌酮合成路線，主要有如下幾種：

(1)J.Am.Chem.Soc.1958,80,2596.

Carl Djerassi等人從C19位去甲基的諾龍衍生物出發(fā)，經(jīng)溴化，消除，烯烴移位，發(fā)酵法脫氫芳構(gòu)化等六步首次實(shí)現(xiàn)了馬烯雌酮的半合成。

該方法中有多個(gè)關(guān)鍵步驟，比如第4,5,6步，產(chǎn)率均非常低，工業(yè)應(yīng)用價(jià)值極低。

(2)Chin.J.Org.Chem.2018,38,464.

缺點(diǎn)：該路線以19-羥基雄甾-4-烯-3,17-二酮為起始原料，該原料A目前的市場(chǎng)價(jià)格約為11200 元/Kg，成本高；經(jīng)九步線性合成得到最終產(chǎn)品，步驟冗長(zhǎng)，總收率為32％，并且其中三步反應(yīng)均涉及氧化，需要大量的化學(xué)氧化劑，勢(shì)必造成較嚴(yán)重的三廢排放和環(huán)境污染；此外，第六步催化氧化需使用貴金屬醋酸鈀，成本較高；另溫度變化范圍從-70度至130度，對(duì)設(shè)備要求較高。