[發(fā)明專利]IL-4Rα抗體及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110070349.2
• 申請日: 2018-02-01
• 公開（公告）號: CN113150146B
• 公開（公告）日: 2022-07-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許錚;李響;宋瑞
• 申請（專利權(quán)）人: 北京凱因科技股份有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;A61K39/395;A61P11/06;A61P37/08;A61P17/00;A61P19/02;A61P29/00;A61P31/22;A61P17/02;A61P13/08;A61P11/00;A61P37/02;A61P7/0
• 代理公司: 北京彩和律師事務(wù)所 11688
• 代理人: 張紅春

本發(fā)明屬于抗體技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種與人白細(xì)胞介素?4受體(hIL?4R)特異性結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段，包含該抗體或抗原結(jié)合片段的藥物組合物及其用途。另外，本發(fā)明還提供了編碼該抗體的核酸分子、包含該核酸分子的載體和宿主細(xì)胞，以及制備該抗體的方法。

本申請是中國申請?zhí)枮?01810100470.3、發(fā)明名稱為“IL-4Rα抗體及其用途”且申請日為2018年2月1日的專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗體技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種人源化的IL-4R抗體，以及該抗體在治療與IL-4/IL-4Rα信號傳導(dǎo)相關(guān)的疾病中的用途。

背景技術(shù)

過敏性疾病(例如過敏性鼻炎)可以通過抗組胺藥和特異性免疫藥得到很好的治療，然而對于一些更為嚴(yán)重的過敏性疾病如特應(yīng)性皮炎及哮喘等缺乏特異性的治療方法，非特異性免疫抑制仍然是主要的治療方式。

全球大約超過2.35億哮喘患者，其中大約10-20％的患者不能由現(xiàn)有藥物得到有效控制(哮喘惡化)且這部分患者的治療費(fèi)用占據(jù)所有哮喘治療支出的80％。特應(yīng)性皮炎影響10-20％兒童及3-10％成人，其中大約20％患者為中重度特應(yīng)性皮炎，目前并沒有有效的治療藥物。

口服/靜脈注射廣譜免疫抑制劑如類固醇、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌吟及麥考酚酸莫酯等可有效緩解疾病癥狀。這些免疫抑制劑的活性主要來源于靶向炎癥的下游調(diào)控因子(如轉(zhuǎn)錄因子)：如類固醇結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體進(jìn)而抑制驅(qū)動(dòng)炎癥的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)(如NF-kB)；環(huán)孢菌素A是一種鈣依賴磷酸酶抑制劑，可通過轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞核因子(NFAT)阻止T細(xì)胞活化和增殖所需要的IL-2表達(dá)。

全身性用藥廣譜免疫抑制劑由于其多效性常常導(dǎo)致一系列副作用，如體液潴留、葡萄糖不耐受、高血壓、肌無力、骨質(zhì)疏松、下丘腦-垂體-腎上腺軸系抑制以及增加感染風(fēng)險(xiǎn)。雖然局部用藥(如吸入劑、外用滴劑、皮噴劑、軟膏等)可減少全身性用藥的副作用，但是難以有效治療嚴(yán)重過敏性疾病。如輝瑞去年12月份獲批的非甾體PDE4抑制劑Eucrisa僅對輕度至中度特應(yīng)性皮炎患者有效。

鑒于過敏性疾病特別是特應(yīng)性皮炎和哮喘的高發(fā)病率以及廣譜免疫抑制劑治療的局限性(安全性及有效性)，尤其是對于部分嚴(yán)重患者，存在未被滿足的臨床需求，需要更為安全有效的特異性治療藥物。

2型炎癥通路描述的是Th2細(xì)胞扮演關(guān)鍵角色的一種炎癥通路。Th2細(xì)胞通過分泌2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13在2型炎癥通路中起到關(guān)鍵作用。IL-4可促進(jìn)Th細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞并增殖，Th2細(xì)胞進(jìn)一步產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-13。IL-5可促進(jìn)骨髓中嗜酸性粒細(xì)胞分化，IL-4、IL-5和IL-13可促使嗜酸性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移到特定的組織，IL-4和IL-13還可B細(xì)胞的血清型轉(zhuǎn)變進(jìn)而產(chǎn)生IgE，IL-13還在黏液分泌、杯狀細(xì)胞增生、平滑肌收縮、膠原產(chǎn)生等方面有重要作用。

2型炎癥通路激活的典型標(biāo)志是IgE、嗜酸性粒細(xì)胞及TARC升高，如果2型免疫反應(yīng)激活過度就會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重過敏性疾病，在不同的組織具有不同的疾病表現(xiàn)形式，按照發(fā)生的部位不同可分為特應(yīng)性皮炎、慢性鼻竇炎鼻息肉和哮喘等。

IL-4和IL-13是強(qiáng)效的2型免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)子，根據(jù)結(jié)合受體的不同表現(xiàn)出對應(yīng)的功能。IL-4和IL-13雖然僅有25％的氨基酸同源性，但是它們的受體復(fù)合物(I型受體和II型受體)有一個(gè)共同的組成部分IL-4Rα，根據(jù)表達(dá)分布的細(xì)胞不同發(fā)揮不同的作用。IL-4可通過I型受體和II型受體發(fā)揮作用，而IL-13僅能通過II型受體發(fā)揮作用。IL-4與IL-4Rα高親和力結(jié)合且不依賴于γ-鏈或IL-13Rα1，而IL-4Rα可提高IL-13結(jié)合13Rα1的親和力。

嚴(yán)重過敏性疾病的直接表現(xiàn)是呈現(xiàn)出高濃度的IgE和嗜酸性粒細(xì)胞，因此早期靶向2型炎癥通路的抗體靶點(diǎn)是IgE，但是后來的研究發(fā)現(xiàn)靶向IgE對嚴(yán)重過敏性疾病的治療并不具備普適性。隨著對2型炎癥通路的進(jìn)一步了解，2型炎癥通路的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子IL-4和IL-13成為新一代治療嚴(yán)重過敏性疾病抗體藥物的熱門研究靶點(diǎn)。