[發(fā)明專利]一種奧拉西坦雜質(zhì)B的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110069143.8
• 申請(qǐng)日: 2021-01-19
• 公開（公告）號(hào): CN112724062B
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李斌;劉發(fā)光;李勇成;張建明;張晨晨;范慶云;魏云亮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇誠(chéng)信藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/273
• 分類號(hào): C07D207/273;A61P25/28
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發(fā)明提出了一種奧拉西坦雜質(zhì)B的制備方法。所述奧拉西坦雜質(zhì)B的制備方法為：2?氧代?吡咯烷己內(nèi)酯和甘氨酰胺發(fā)生胺解反應(yīng)，得到奧拉西坦雜質(zhì)B。本發(fā)明所述奧拉西坦雜質(zhì)B的制備方法的合成路線耗時(shí)短、產(chǎn)品收率高、成本低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種奧拉西坦雜質(zhì)B的制備方法。

背景技術(shù)

奧拉西坦為吡咯烷酮衍生物，由意大利史克比切姆公司首次合成，作為新一代腦代謝改善藥物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過(guò)血腦屏障對(duì)特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，改善智力和記憶，臨床上用于治療健忘癥、老年性癡呆、血管性癡呆等。

N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4-羥基-2-氧代四氫吡咯-1-基)乙酰胺(代號(hào)奧拉西坦雜質(zhì)B，其結(jié)構(gòu)式如下所示)是奧拉西坦有關(guān)物質(zhì)檢查中的雜質(zhì)之一，其市售品難以采購(gòu)，價(jià)格昂貴，因此簡(jiǎn)便的合成該物質(zhì)用于控制奧拉西坦的質(zhì)量至關(guān)重要。

CN201710004800.4(手性AT-B-吡咯烷酮乙酰胺衍生物)，報(bào)道了一種合成工藝路線，使用試劑種類多，后處理復(fù)雜，收率偏低，成本較高。

US 4868313(羥基吡咯烷酮衍生物生理活性試驗(yàn))，研究表明，N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4-羥基-2-氧代四氫吡咯-1-基)乙酰胺，具有促智活性，對(duì)因衰老和其他病變導(dǎo)致的學(xué)習(xí)和記憶障礙有恢復(fù)作用。

因此，開發(fā)一種路線耗時(shí)短、產(chǎn)品收率高，成本低的奧拉西坦雜質(zhì)B的合成方法是本領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種奧拉西坦雜質(zhì)B的制備方法，其中奧拉西坦雜質(zhì)B為N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(4-羥基-2-氧代四氫吡咯-1-基)乙酰胺的代號(hào)，本發(fā)明的合成路線耗時(shí)短、產(chǎn)品收率高，成本低。

為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

第一方面，本發(fā)明提供一種奧拉西坦雜質(zhì)B的制備方法，所述奧拉西坦雜質(zhì)B的制備方法為：2-氧代-吡咯烷己內(nèi)酯和甘氨酰胺發(fā)生胺解反應(yīng)，得到奧拉西坦雜質(zhì)B，反應(yīng)式如下所示：

本發(fā)明以2-氧代-吡咯烷己內(nèi)酯和甘氨酰胺發(fā)生胺解反應(yīng)，一步即可制得目標(biāo)產(chǎn)物奧拉西坦雜質(zhì)B，本發(fā)明的合成路線耗時(shí)短、產(chǎn)品收率高，成本低，奧拉西坦雜質(zhì)B具有潛在的改善智力和記憶的藥物上的應(yīng)用。

優(yōu)選地，所述2-氧代-吡咯烷己內(nèi)酯和甘氨酰胺的摩爾比為1:(1-1.2)，例如可以是1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2等。

優(yōu)選地，所述胺解反應(yīng)用溶劑選自乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯中的任意一種或至少兩種的組合。

優(yōu)選地，所述胺解反應(yīng)的原料和胺解反應(yīng)用溶劑的質(zhì)量比為1:(2-10)，例如可以是1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10等。

優(yōu)選地，所述胺解反應(yīng)的溫度為20-100℃，例如可以是20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃等，所述胺解反應(yīng)的時(shí)間為1-24h，例如可以是1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h等。

優(yōu)選地，所述胺解反應(yīng)完成后需進(jìn)行后處理，所述后處理包括：洗滌、過(guò)濾、打漿和干燥。

優(yōu)選地，所述洗滌用溶劑選自乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯中的任意一種或至少兩種的組合。

優(yōu)選地，所述打漿所用溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇中的任意一種或至少兩種的組合。