[發明專利]一種降低醋酸阿比特龍中鈀殘留的方法

有效

• 申請號: 202110068961.6
• 申請日: 2021-01-19
• 公開（公告）號: CN112812148B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發明（設計）人: 徐寶旺;申新德;孔改蘭;李同強
• 申請（專利權）人: 山東安弘制藥有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 王素平

本發明提供了一種降低醋酸阿比特龍中鈀殘留的方法，包括步驟：將17?碘?雄甾?5,16?二烯?3β?醇與烷基(3?吡啶基)硼烷在鈀催化劑作用下反應得到醋酸阿比特龍中間體反應液；向得到的醋酸阿比特龍中間體反應液中加入亞硫酸氫鈉溶液，高溫攪拌；之后加入活性炭吸附，過濾，將濾液降溫析晶，過濾，洗滌、干燥得到醋酸阿比特龍中間體；將醋酸阿比特龍中間體與乙酸酐經酰化反應得到醋酸阿比特龍。本發明的方法工藝簡單，對游離的鈀離子去除能力較高，可以有效降低醋酸阿比特龍中的鈀含量。

技術領域

本發明涉及一種降低醋酸阿比特龍中鈀殘留的方法，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

醋酸阿比特龍(Abiraterone acetate)是阿比特龍的前體藥，在體內迅速轉化為阿比特龍，后者是CYP17(17α-羥化酶和C17,20-裂解酶)的選擇性、不可逆甾體類抑制劑，通過抑制酶活性從而阻止睪丸、腎上腺和腫瘤中的睪酮合成，用于和潑尼松或潑尼松龍聯合治療雄激素去勢療法和多西他賽化療失敗患者的去勢抵抗性轉移性前列腺癌(mCRPC)的治療。醋酸阿比特龍的化學名稱為(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醋酸酯，結構式如下式Ⅰ所示：

關于醋酸阿比特龍的合成，有一系列的專利文獻CN111349138A、US5604213、CN110790809A、CN103965282A報道。目前大部分醋酸阿比特龍的制備工藝都用到了鈀催化偶聯反應，但是在反應結束后，又必須通過一定的方法控制鈀的殘留量。因此，如何控制產品中的鈀殘留，使鈀殘留控制在法規要求的限度(10ppm)以下，以及在除鈀過程中不產生了其他物質，特別是不引入了其他有害物質，是其重點關注的問題。

常規的鈀后處理方法有柱色譜分離、過0.22μm分離濾膜、活性炭吸附法、配體螯合法(三丁基磷、三苯基磷、1,2-雙(二苯基磷)乙烷等)以及巰基沉淀法(如3-巰基丙基乙基硫醚二氧化硅、2-巰基乙基硫醚乙基二氧化硅等)等，但是同一試劑對于不同的價態和體系中的鈀有著完全不同的的處理效果。目前常用的除鈀劑雖然能夠降低鈀的含量，但是三丁基磷或三苯基磷等有機磷試劑都具有較大的毒性，而巰基屬于毒性官能團，不適合應用在化學藥品的生產中，特別是在接近成品藥的制備工藝步驟中，不適合工業化大生產；而現有的活性炭吸附法去除鈀的效果不理想，活性炭吸附法對于鈀離子的去除能力較差，為保證除鈀效果需要增大活性炭的吸附用量，而活性炭用量的增加又會導致收率的損失。

關于降低醋酸阿比特龍中鈀殘留的方法也有專利文獻報道。例如：中國專利文件CN107840866A提供了一種醋酸阿比特龍的制備方法，該方法使用式Ⅱ化合物對醋酸阿比特龍進行處理，但是該方法仍是使用有機磷試劑去除鈀催化劑，存在較大的毒性。

因此，亟需開發一種工藝簡單，可有效降低醋酸阿比特龍中鈀殘留的方法。為此，提出本發明。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種降低醋酸阿比特龍中鈀殘留的方法。本發明的方法工藝簡單，對游離的鈀離子去除能力較高，可以有效降低醋酸阿比特龍中的鈀含量。

術語說明：

式Ⅰ化合物：醋酸阿比特龍，化學名稱為(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醋酸酯。

式Ⅱ化合物：化學名稱為17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇。

式Ⅲ化合物：化學名稱為R基(3-吡啶基)硼烷，其中R為甲基或乙基。

式Ⅳ化合物：醋酸阿比特龍中間體，化學名稱為17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β-醇。

本說明書中，化合物編號與結構式編號完全一致，具有相同的指代關系，以化合物結構式為依據。

本發明的技術方案如下：

一種降低醋酸阿比特龍中鈀殘留的方法，包括步驟如下：