[發明專利]一種鹽酸異丙腎上腺素的制備方法

有效

• 申請號: 202110067832.5
• 申請日: 2021-01-19
• 公開（公告）號: CN112724027B
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發明（設計）人: 常章鋒;邢興龍;樊根遙;張倩如;趙曉雷;趙亞翡;田志國;李軍;龔清;李萍
• 申請（專利權）人: 河北坤安藥業有限公司
• 主分類號: C07C215/60
• 分類號: C07C215/60;C07C213/00;C07C213/10
• 代理公司: 石家莊國為知識產權事務所 13120
• 代理人: 郝曉紅

本發明涉及原料藥合成技術領域，具體涉及一種鹽酸異丙腎上腺素的制備方法。該制備方法以水、N,N?二甲基甲酰胺，或N,N?二甲基甲酰胺的水溶液為溶劑，以硼氫化物為還原劑對異丙基腎上腺酮或其鹽進行還原反應，反應條件溫和，與常規加氫還原工藝相比顯著提高了生產的安全性，大大降低了生產成本，并且硼氫化物使用量較少，一定程度上增加了對環境的保護。該制備方法所得產物純度很高，適用于鹽酸異丙腎上腺素作為醫藥原料藥產品的工業化生產，可有效避免雜質引起的毒副作用。

技術領域

本發明屬于原料藥合成技術領域，具體涉及一種鹽酸異丙腎上腺素的制備方法。

背景技術

鹽酸異丙腎上腺素[3,4-二羥基-α-(異丙氨甲基)-苯甲醇鹽酸鹽]是一種血管活性藥物，屬于β受體激動劑，用于支氣管哮喘、心源性或感染性休克、完全性房室傳導阻滯、心搏驟停，目前在臨床上應用比較廣泛。

但鹽酸異丙腎上腺素原料合成難度較大，目前已知的工藝主要有：(1)以酪氨酸為原料經過生物酶催化方法合成，但該方法尚未實現大規模工業化生產；(2)以鄰苯二酚為起始原料，經過氯乙酰化生成3,4-二羥基-α-氯代苯乙酮，再用硼氫化鈉還原，最后經胺化合成產物，但產物收率、純度均較低；(3)異丙基腎上腺酮在鈀碳催化作用下加氫，再經過后處理得到產品，但鈀碳催化劑極易自燃和失活，且反應過程需要保持一定的氫氣壓力，再加上氫氣極易爆炸，故安全隱患非常大；(4)異丙基腎上腺酮在甲醇中與硼氫化鈉作用下還原，此反應為非均相反應，所需硼氫化鈉用量大(異丙基腎上腺酮的4到10倍摩爾量)，濃縮后用乙酸乙酯萃取，且后處理過程中難以去除反應體系中的無機鹽，導致產品熾灼殘渣檢測項不符合藥用質量要求，且萃取過程中進入乙酸乙酯中的產品含量很小，使得產品收率極低，無法實現工業化生產。同時過多的硼氫化鈉三廢處理產物對環境危害較大。

發明內容

針對以上技術問題，本發明提供一種鹽酸異丙腎上腺素的制備方法，該制備方法操作簡單、條件溫和且易于工業化，產品質量合格，純度可達到99.9％以上。

為達到上述發明目的，本發明實施例采用了如下技術方案：

第一方面，本發明實施例提供一種鹽酸異丙腎上腺素的制備方法，所述制備方法包括將異丙基腎上腺酮或其鹽與硼氫化物在溶劑中進行還原反應，然后與鹽酸反應成鹽，得到鹽酸異丙腎上腺素粗品；所述溶劑為水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，或N,N-二甲基甲酰胺的水溶液。

該制備方法避開使用催化加氫工藝，避免了使用貴重金屬催化劑和易爆氣體氫氣，降低了成產成本，增加了生產的安全性。本發明通過大量研究發現，當采用N,N-二甲基甲酰胺、水，或N,N-二甲基甲酰胺的水溶液作為反應溶劑時，異丙基腎上腺酮或其鹽與硼氫化物能夠與溶劑形成均相體系，從而使硼氫化物在遠低于現有技術中的用量下即可高效完成異丙基腎上腺酮或其鹽的還原反應，所得產物中無機鹽含量大大減少，降低了后處理的難度，提高了生產鹽酸異丙腎上腺素的工業化程度，有效節省了成本并降低了環保壓力。并且，所得產物純度顯著提高，有利于提高鹽酸異丙腎上腺素作為原料藥產品的質量，降低其毒副作用。反應式如下所示：

異丙基腎上腺酮鹽可選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽等無機酸鹽，或乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽等有機酸鹽。

優選地，所述硼氫化物包括硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鋅中的至少一種。

優選地，所述異丙基腎上腺酮或其鹽與所述硼氫化物中硼氫根的摩爾比為1︰0.25～1.9。在該摩爾比下即可完成異丙基腎上腺酮或其鹽的還原，且所得產物中無機鹽含量很少，純度較高。所述異丙基腎上腺酮或其鹽與所述硼氫化鈉的摩爾比進一步優選為1︰0.3～1.5，以確保異丙基腎上腺酮或其鹽全部還原，并進一步控制產物中的無機鹽含量。