[發(fā)明專利]一種阿伐那非雜質(zhì)的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202110067456.X
• 申請日: 2021-01-19
• 公開（公告）號: CN112812101A
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張寧;趙思太;付丙月;段崇剛;劉文濤;蔡文卿;孔祥雨;鄧玉曉;馬新成;任業(yè)明;孫晉瑞;楊利;崔新強
• 申請（專利權(quán)）人: 山東省藥學科學院
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;G01N27/62
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種阿伐那非雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：A)4?(3?氯?4?甲氧基苯氨基)?5?乙氧基羰基?2?甲硫基嘧啶I為原料，氧化劑存在的條件下得到化合物II；B)將所述化合物II和L?脯氨醇在堿性條件下進行取代，得到化合物III；C)將所述化合物III在堿性條件下水解得到化合物IV；D)化合物IV與乙胺鹽酸鹽V在堿性條件下縮合得到阿伐那非雜質(zhì)VI。本發(fā)明制備的阿伐那非雜質(zhì)完善了阿伐那非的雜質(zhì)譜，為阿伐那非的質(zhì)量研究提供了重要依據(jù)，對該雜質(zhì)的研究與控制進一步提高了阿伐那非的安全性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種阿伐那非雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)

隨著年齡的增長，男性患勃起功能障礙(ED)疾病的幾率越來越高。預(yù)計到2025年受到ED影響的男性會越來越多，他們中的大多數(shù)將尋求醫(yī)學治療來治愈。阿伐那非是由日本田邊三菱制藥株式會社授權(quán)美國Vivus公司開發(fā)的用于男性ED的藥物，于2012年4月27日，經(jīng)FDA批準新藥阿伐那非上市，商品名為Stendra。該藥是是一種口服速效的高選擇性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑。臨床試驗顯示，阿伐那非可持久、有效、安全，并且其選擇性更高、起效更快、副作用更少的特點已成為ED患者的首選。

專利文獻US6797709公開了阿伐那非的制備方法，其合成路線如下：

該路線合成阿伐那非時，由于用到縮合劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基羰二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，其在溶劑中遇水分解為乙胺，乙胺和化合物IV反應(yīng)生成阿伐那非雜質(zhì)VI，該雜質(zhì)VI在阿伐那非成品中難以去除，對該雜質(zhì)的研究對提高該藥物的質(zhì)量控制水平具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種阿伐那非雜質(zhì)的制備方法，并對其反應(yīng)條件進行了優(yōu)化，本發(fā)明中的制備方法能夠高效地得到純度較高的目標雜質(zhì)，該雜質(zhì)的制備完善了阿伐那非的雜質(zhì)譜，對阿伐那非的質(zhì)量研究和提高其安全性具有重要應(yīng)用價值。

本發(fā)明提供一種阿伐那非雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：

A)取4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I溶于有機溶劑中，攪拌，慢慢滴加氧化劑，氧化得到化合物II；

B)取步驟A)得到的化合物II溶于有機溶劑中，攪拌，加入縛酸劑、L-脯氨醇的有機溶劑得到化合物III；

C)取步驟B)得到的化合物III溶于有機溶劑中，攪拌，加堿水解得到化合物IV；

D)取步驟C)得到的化合物IV溶于有機溶劑中，攪拌，加入縮合劑、縛酸劑和乙胺鹽酸鹽V的有機溶劑，縮合得到阿伐那非雜質(zhì)VI；

所述步驟A)所述以4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I與氧化劑的摩爾比為1:(1.5～10)，優(yōu)選為摩爾比為1：4。

所述有機溶劑為二氯甲烷、甲酸、硫酸、乙酸、1,2-二氯乙烷、甲苯，優(yōu)選為甲苯、甲酸和硫酸。

所述步驟A)中的氧化劑為間氯過氧苯甲酸、30％雙氧水、過氧乙酸的一種，優(yōu)選為30％雙氧水。

所述步驟A)中氧化時間為8-48h，優(yōu)選為24h。

所述步驟A)中氧化溫度為25～50℃，優(yōu)選為40℃。

所述步驟B)中化合物II和L-脯氨醇的摩爾比(1:1.05-3)，優(yōu)選為摩爾比為1:1.5。

所述步驟B)中有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯的一種或者幾種，優(yōu)選為二氯甲烷。

所述步驟B)中有機堿為三乙胺、二乙胺、吡啶和N-甲基吡咯烷酮的一種或幾種，優(yōu)選為吡啶。