[發明專利]一種阿伐那非雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202110067456.X
• 申請日: 2021-01-19
• 公開（公告）號: CN112812101A
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 張寧;趙思太;付丙月;段崇剛;劉文濤;蔡文卿;孔祥雨;鄧玉曉;馬新成;任業明;孫晉瑞;楊利;崔新強
• 申請（專利權）人: 山東省藥學科學院
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;G01N27/62
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種阿伐那非雜質的制備方法，包括以下步驟：

A.取4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I溶于有機溶劑中，攪拌，慢慢滴加氧化劑，氧化得到化合物II；

B.取步驟A得到的化合物II溶于有機溶劑中，攪拌，加入縛酸劑、L-脯氨醇的有機溶劑得到化合物III；

C.取步驟B得到的化合物III溶于有機溶劑中，攪拌，加堿水解得到化合物IV；

D.取步驟C得到的化合物IV溶于有機溶劑中，攪拌，加入縮合劑、縛酸劑和乙胺鹽酸鹽V的有機溶劑，縮合得到阿伐那非雜質VI；

2.根據權利要求1所述的阿伐那非雜質的制備方法，其特征在于，所述步驟A以4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I與氧化劑的摩爾比為1:1.5～10。

3.根據權利要求1所述的阿伐那非雜質的制備方法，其特征在于，所述步驟A氧化劑為間氯過氧苯甲酸、30％雙氧水、過氧乙酸，所述有機溶劑為二氯甲烷、甲酸、硫酸、乙酸、1,2-二氯乙烷、甲苯，氧化時間為8-48h，氧化溫度20～50℃。

4.根據權利要求1所述的阿伐那非雜質的制備方法，其特征在于，所述步驟B中化合物II和L-脯氨醇的摩爾比1:1.05～3。

5.根據權利要求1所述的阿伐那非雜質的制備方法，其特征在于，所述步驟B中有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯，所述縛酸劑為三乙胺、二乙胺、吡啶和N-甲基吡咯烷酮。

6.根據權利要求1所述的阿伐那非雜質的制備方法，其特征在于，所述步驟C中化合物III與堿的摩爾比為1:2～5。

7.根據權利要求1所述的阿伐那非雜質的制備方法，其特征在于，所述步驟C中有機溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二甲亞砜，所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀。

8.根據權利要求1所述的阿伐那非雜質的制備方法，其特征在于，所述步驟D中化合物IV和乙胺鹽酸鹽V的摩爾比1:1.05～3。

9.根據權利要求1所述的阿伐那非雜質的制備方法，其特征在于，所述步驟D中有機溶劑為N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃，所述有機堿為三乙胺、二乙胺、吡啶和N-甲基吡咯烷酮，縮合反應時間為3～24h。