[發明專利]一種6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽的純化方法

在審

• 申請號: 202110067411.2
• 申請日: 2021-01-19
• 公開（公告）號: CN112624992A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 余文龍;趙祖;黃文鋒;胡佳興
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司;浙江華海立誠藥業有限公司
• 主分類號: C07D261/20
• 分類號: C07D261/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開一種利培酮中間體如式II所示的6?氟?3?(4?哌啶基)?1,2?苯并異噁唑鹽酸鹽的純化方法，其特征在于，所述的純化方法是將6?氟?3?(4?哌啶基)?1,2?苯并異噁唑鹽酸鹽加入到乙醇中，再加入一定量的水，加熱回流至溶清，降溫至一定溫度進行養晶，然后再降溫至?5～10℃，過濾，烘干得到。本發明提供的6?氟?3?(4?哌啶基)?1,2?苯并異噁唑鹽酸鹽的純化方法，能有效地將式Ⅴ二聚體分離出去，純化收率在85％以上，成品的化學純度可達到99.9％以上，并且在大生產中不會產生放大效應，工藝穩定。

技術領域

本發明涉及一種6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽的純化方法，屬于有機化學合成領域。

技術背景

利培酮是一種強效的用于治療精神病障礙的5-羥色胺拮抗劑，特別用于治療精神分裂癥。

利培酮的化學名為3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮，其結構式如式I所示：

目前，報道利培酮的合成方法有很多，而這些制備利培酮的方法中使用到了中間體苯并異噁唑衍生物即6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽，其結構式如式II所示：

歐洲專利EP-196132公開了一種制備利培酮的方法，該方法是將式(Ⅲ)化合物與式(Ⅱ)化合物反應而得利培酮。

在該專利中式II化合物6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽是由式(Ⅳ)化合物2,4-(二氟苯基)-4-哌啶基甲酮肟在氫氧化鉀水溶液經過高溫反應制得，反應液用甲苯萃取干燥，殘余物用石油醚結晶。

在反應過程中，鄰位F原子與肟羥基發生環合反應得到目的化合物，但是，對位上的F原子也參與了反應，生成5％的二聚物，如式(Ⅴ)所示：

粗品經甲苯萃取干燥后，然后用石油醚結晶后，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑中的式V二聚物的含量仍在5％左右，純化效果不明顯。

中國專利CN101328173公開一種6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽制備方法，該方法包括將2,4-(二氟苯基)-4-哌啶基甲酮肟在氫氧化鉀粉末與丙酮混合后，升溫至55-60℃，回流反應2小時；然后加入適量無水硫酸鈉干燥，降溫至室溫，攪拌30分鐘，過濾；然后向濾液中通入HCl氣體，結晶析出；過濾干燥得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽，收率為97.47％，含量＞99％；該方法操作繁瑣，會出現爆析現象，容易包裹雜質，導致產品質量較低。

PCT專利WO2010082110實施例2先用氨水將6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽游離，再加入酒石酸成鹽除雜，最后生成成鹽酸鹽，純度達99.93％，雜質(Ⅴ)為0.05％。但該方法繁瑣，不適合工業化大生產。

中國醫藥工業雜志，2018,49(12)，P1670-1672公開一種6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽合成工藝改進，該方法使用在甲苯和水的混合溶劑中進行環合，后在乙醇中，滴加鹽酸-乙醇調PH成鹽，直接冷卻析晶。小試時得到的成品中，式Ⅴ二聚體雜質含量為0.68％，但在進行公斤級放大時，式Ⅴ二聚體雜質含量升高，達到1.018％。在實際生產中，隨著反應物的量增加，放大效應增強，式Ⅴ二聚體雜質含量不斷升高，甚至有些批次達到了2％以上。