[發(fā)明專利]一種化學(xué)酶法合成N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110064644.7
• 申請(qǐng)日: 2021-01-18
• 公開（公告）號(hào): CN112877379B
• 公開（公告）日: 2023-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李彤;李杉;張雷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華南理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C12P17/12
• 分類號(hào): C12P17/12;C07D211/56
• 代理公司: 深圳市精英專利事務(wù)所 44242
• 代理人: 巫苑明

本發(fā)明涉及一種化學(xué)酶法合成N?[(3R,6R)?6?甲基哌啶?3?基]氨基甲酸叔丁酯的方法，包括以下步驟：S1、以Boc?D?焦谷氨酸乙酯為底物，在?10～0℃下與甲基鹵化鎂反應(yīng)得到酶催化底物；S2、將酶催化底物加入含有氨基供體的磷酸鉀緩沖液中，再加入磷酸吡哆醛和轉(zhuǎn)氨酶，通過自發(fā)原位環(huán)化反應(yīng)得到雙手性中心的內(nèi)酰胺；S3、使內(nèi)酰胺發(fā)生還原反應(yīng)，得到N?[(3R,6R)?6?甲基哌啶?3?基]氨基甲酸叔丁酯；本發(fā)明以Boc?D?焦谷氨酸乙酯為原料，減少了反應(yīng)步驟，反應(yīng)條件更加溫和，無需昂貴的金屬催化劑和高壓條件，反應(yīng)過程更加安全，同時(shí)避免了復(fù)雜的消旋體拆分工藝過程，降低了生產(chǎn)成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及手性藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種化學(xué)酶法合成N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的方法。

背景技術(shù)

食欲素受體拮抗劑可用于治療成人失眠癥(insomnia)，IRAK4抑制劑能夠用于治療各種炎癥相關(guān)性疾病；而手性哌啶胺化合物：N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯作為合成食欲素(Orexin)受體拮抗劑和IRAK4抑制劑的重要中間體，具有重要的生產(chǎn)意義。

目前已有的N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的合成路線有以下幾種：

專利WO2010048012A公開了一種N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的合成方法，具體合成路線如下：

該路線以5-氨基-2-甲基吡啶為原料，經(jīng)過Boc酸酐保護(hù)氨基，銠催化還原吡啶環(huán)，接著上芐基保護(hù)氨基，再通過柱層析分離非對(duì)映異構(gòu)體，最后使用催化劑氫氧化鈀和氫氣脫芐得到目標(biāo)產(chǎn)物。但上述合成路線需要使用昂貴的銠催化劑和高壓條件進(jìn)行氫化反應(yīng)，成本高，通過柱層析分離對(duì)映異構(gòu)體收率低且無法放大工業(yè)化生產(chǎn)。

專利WO2015095442A公開了一種N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的合成方法，具體合成路線如下：

該路線以(2R,5S)-5-羥基-2-甲基哌啶-1-羧酸芐酯為原料，先與甲基磺酰氯成酯，再用疊氮化鈉取代發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，接著用三甲基膦還原得到胺，用Boc酸酐保護(hù)氨基，鈀碳和氫氣脫掉保護(hù)基團(tuán)Cbz得目標(biāo)產(chǎn)物。該合成路線步驟長且需要使用疊氮化鈉，劇毒，存在爆炸性危險(xiǎn)，起始原料合成困難，需經(jīng)過多步合成且要利用手性SFC進(jìn)行拆分得到，生產(chǎn)成本高。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種化學(xué)酶法合成N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的方法，以Boc-D-焦谷氨酸乙酯為原料，減少了反應(yīng)步驟，反應(yīng)條件更加溫和，無需昂貴的金屬催化劑和高壓條件，反應(yīng)過程更加安全，同時(shí)避免了復(fù)雜的消旋體拆分工藝過程，降低了生產(chǎn)成本。

本發(fā)明的上述技術(shù)目的是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：一種化學(xué)酶法合成N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的方法，包括以下步驟：

S1、以Boc-D-焦谷氨酸乙酯為底物，在-10～0℃下與甲基鹵化鎂反應(yīng)得到酶催化底物；

S2、將酶催化底物加入含有氨基供體的磷酸鉀緩沖液中，再加入磷酸吡哆醛和轉(zhuǎn)氨酶，通過自發(fā)原位環(huán)化反應(yīng)得到雙手性中心的內(nèi)酰胺；

S3、使內(nèi)酰胺發(fā)生還原反應(yīng)，得到N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯；

其中，所述酶催化底物的結(jié)構(gòu)式為內(nèi)酰胺的結(jié)構(gòu)式為

進(jìn)一步地，所述步驟S1中，包括以下步驟：先將Boc-D-焦谷氨酸乙酯加入到裝有第一溶劑的反應(yīng)容器中，并通入惰性氣體保護(hù)，在-10～0℃加入甲基鹵化鎂，攪拌均勻后升溫至5～10℃，待反應(yīng)完全后用淬滅劑淬滅，加入萃取劑萃取并用正己烷打漿得到酶催化底物。