[發明專利]一種蒂巴因衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110064494.X
• 申請日: 2021-01-18
• 公開（公告）號: CN113845526B
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發明（設計）人: 秦勇;宋顥;劉小宇;李文斐;周驍漢;周瑞捷;薛斐;張丹
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D489/02
• 分類號: C07D489/02
• 代理公司: 成都玖和知識產權代理事務所(普通合伙) 51238
• 代理人: 胡琳梅;王海權

本發明涉及藥物合成技術領域，公開了一種蒂巴因衍生物及其制備方法；還公開了所述蒂巴因衍生物在制備可待因中的應用，從該蒂巴因衍生物出發，僅需簡單的幾步轉化即可制備得到可待因，并且制備得到的可待因還可一步轉化為嗎啡；在反應過程中，所用試劑均為常用化學試劑，無需專門制備；同時各反應的條件要求不苛刻，對水和氧氣等物質的敏感度不高，并且各反應步驟的后處理簡單，可操作性強，達到了反應收率高且操作簡單的效果。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體是一種蒂巴因衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

嗎啡(Morphine)是從鴉片中分離得到的生物堿，其重量約占鴉片重量的14％～17％(Herbert,R.B.；Venter,H.；Pos,S.Nat.Prod.Rep.2000,17,317)，是一種常見的麻醉及鎮痛藥物。除嗎啡外，天然的嗎啡類生物堿還包括可待因(Codeine)、蒂巴因(Thebaine)以及可待因酮(Codeinone)等。

嗎啡分子是一個高度緊湊的五環稠合的復雜分子，分子中含有一個五元二氫呋喃環、一個含氮橋環、包括一個芐位季碳中心在內的五個連續手性中心，是合成化學領域的明星天然產物分子。為了實現嗎啡的高效、實用全合成，解決嗎啡類藥物的來源問題，自1952年Gates課題組首次完成嗎啡的合成以來，到目前為止全世界有近40個成功全合成嗎啡及其藥物的研究工作的報道(Reed,J.W.；Hudlicky,T.Acc.Chem.Res.2015,48,674；Gum,A.；Stabile,M.In Studies in Natural Products Chemistry,Vol.18,Elsevier,Amsterdam,1996,pp.43～154；Taber,D.F.；Neubert,T.D.；Schlecht,M.F.In Strategies andTactics in Organic Synthesis,Vol.5,Ed.:Harmata,M.,Elsevier,London,2004,pp.353～389)。

然而，雖然科學家們發展了眾多構建嗎啡骨架的新策略和方法，但迄今為止，現有的嗎啡及其衍生物的全合成方法并不具備實用意義和生產價值，從天然來源的蒂巴因出發，經半合成仍然是目前工業上獲得嗎啡類藥物的唯一途徑。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種蒂巴因衍生物及其制備方法和應用，從所述蒂巴因衍生物出發，僅需簡單的幾步轉化即可制備得到可待因，并且制備得到的可待因還可一步轉化為嗎啡，達到了反應收率高且操作簡單的效果。

本發明的目的是通過以下技術方案來實現的：一種蒂巴因衍生物，結構式如式1所示：

式中，R為二級胺保護基。

在某些實施方案中，所述二級胺保護基選自苯磺酰基、對甲苯磺酰基、對硝基苯磺酰基、甲基、甲酸甲酯基、叔丁氧羰基、芐基、芐氧羰基、三氟磺酰基、甲磺酰基和三甲基苯磺酰基中的一種；優選為對甲苯磺酰基。

制備上述蒂巴因衍生物的方法，包括以下步驟：

S1.

提供化合物9，并使其脫除羥基保護基，生成化合物10；式中，R₁為羥基保護基；

S2.

所述化合物10經還原反應，生成化合物11；

S3.

所述化合物11經環化反應，生成化合物12；

S4.

所述化合物12經酸水解反應，生成所述蒂巴因衍生物1。