[發明專利]一種蒂巴因衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110064494.X
• 申請日: 2021-01-18
• 公開（公告）號: CN113845526B
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發明（設計）人: 秦勇;宋顥;劉小宇;李文斐;周驍漢;周瑞捷;薛斐;張丹
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D489/02
• 分類號: C07D489/02
• 代理公司: 成都玖和知識產權代理事務所(普通合伙) 51238
• 代理人: 胡琳梅;王海權

1.一種蒂巴因衍生物，其特征在于，結構式如式1所示：

式中，R為二級胺保護基，所述二級胺保護基選自苯磺酰基、對甲苯磺酰基、對硝基苯磺酰基、甲基、甲酸甲酯基、叔丁氧羰基、芐基、芐氧羰基、三氟磺酰基、甲磺酰基和三甲基苯磺酰基中的一種。

2.制備如權利要求1所述的蒂巴因衍生物的方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1.

提供化合物9，并使其脫除羥基保護基，生成化合物10；

所述脫除羥基保護基在酸性條件下進行；

所述脫除羥基保護基所采用的脫除試劑選自乙酸、三氟乙酸、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌和鹽酸中的一種；

所述脫除羥基保護基所采用的反應溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷和乙酸中的一種；

所述脫除羥基保護基的反應溫度為-10～110℃；

式中，R₁為羥基保護基，所述羥基保護基選自對甲氧基芐基、芐基、乙酰基、芐氧羰基、甲氧基亞甲基、甲基、三異丙基硅醚基、三乙基硅醚基和叔丁基二苯基硅基中的一種；

S2.

所述化合物10經還原反應，生成化合物11；

所述還原反應的還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、四氫鋁鋰和三叔丁基四氫鋁鋰中的一種；

所述還原反應的反應溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃和二氯甲烷中的一種或兩種；

所述還原反應的反應溫度為-10～40℃；

S3.

所述化合物11經環化反應，生成化合物12；

所述環化反應的環化試劑選自N,N-二甲基甲酰胺二新戊基乙縮醛、N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基縮醛、N,N-二甲基甲酰胺二異丙基縮醛、硫酸、鹽酸和磷酸中的一種；

所述環化反應的反應溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷和1,4-二氧六環中的一種；

所述環化反應的反應溫度為0～80℃；

S4.

所述化合物12經酸水解反應，生成所述蒂巴因衍生物1；

所述酸選自鹽酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、醋酸和三氟醋酸中的至少一種；

所述酸水解反應的反應溶劑選自四氫呋喃、乙二醇二甲醚、甲醇、二氯甲烷和水中的一種或兩種；

所述酸水解反應的反應溫度為0～60℃。

3.權利要求1所述的蒂巴因衍生物在制備可待因中的應用。

4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，制備可待因的方法，包括以下步驟：

S1.

使所述蒂巴因衍生物1脫除二級胺保護基，同時還原羰基，生成化合物2；

S2.

所述化合物2經還原胺甲基化反應，生成化合物3；

S3.

所述化合物3經催化氫化反應，生成化合物4；

S4.

所述化合物4經氧化反應，生成化合物5；

S5.

使所述化合物5脫除甲氧基，生成化合物6；

S6.

所述化合物6經羰基還原反應，生成可待因7。