[發明專利]稠合嘧啶類衍生物、其制備方法及其在醫藥上的應用

有效

• 申請號: 202110054291.2
• 申請日: 2021-01-15
• 公開（公告）號: CN113135942B
• 公開（公告）日: 2023-01-24
• 發明（設計）人: 李心;楊芳;馮斌強;賀峰;陶維康
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司;上海恒瑞醫藥有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;C07D487/04;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本公開涉及稠合嘧啶類衍生物、其制備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(I)所示的稠合嘧啶類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑的用途，特別是作為ATR激酶抑制劑的用途和用于制備治療或預防過度增殖性疾病的藥物中的用途。

技術領域

本公開屬于醫藥領域，涉及一種通式(I)所示的稠合嘧啶類衍生物、其制備方法、含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑的用途，特別是作為ATR激酶抑制劑的用途和在用于制備治療和預防過度增殖性疾病的藥物中的用途。

背景技術

無論是正常細胞還是腫瘤細胞中，每天都會出現成千上萬次DNA的損傷。這使得DNA損傷修復在維持基因組的穩定性和細胞存活方面起到至關重要的作用。相比較于正常細胞，腫瘤細胞承受了更大的復制壓力，攜帶更多的內源性DNA損傷，并且經常出現一個或多個DNA損傷修復通路的缺失。這使得腫瘤細胞的存活更加依賴于DNA損傷修復的順利進行。

同源重組修復是DNA雙鏈斷裂的主要修復方式，以未受損的姐妹染色單體的同源序列作為其修復的模板復制受損處的DNA序列，精確修復DNA。這種修復方式主要發生在細胞的G2期和S期。ATR是同源重組修復通路中的關鍵酶，屬于PIKK家族。當ATR/ATRIP復合物與覆蓋了復制蛋白A(RPA)的受損DNA結合后，ATR被激活并通過磷酸化下游蛋白Chk1和SMARCAL等,調節細胞周期各個檢查點,引起細胞周期阻滯；保證受損DNA的穩定性；提高dNTP濃度，促使DNA損傷得以修復。細胞周期S期中出現的DNA損傷修復主要由ATR通路完成，說明ATR對于保證細胞增殖非常重要。對于臨床腫瘤樣品的分析結果表明在多種腫瘤組織中，例如胃癌、肝癌、結直腸癌、卵巢癌、胰腺癌等，均觀察到ATR 表達水平升高。并且在卵巢癌、胰腺癌病人中，高水平的ATR往往伴隨著較低的存活率。由此可見ATR是一個重要的腫瘤治療的靶標。

現已公開的ATR抑制劑的專利申請包括WO2010071837、WO2011154737、WO2016020320、WO2016130581、WO2017121684、WO2017118734、 WO2018049400、WO2019050889和WO2014140644等。

發明內容

本公開的目的在于提供一種通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

其中：

R¹為雜芳基或雜環基；其中所述的雜芳基和雜環基任選被選自鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、-NR²R³和-SO₂R⁴中的一個或多個取代基所取代；

-L-為單鍵或選自-C(O)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-C(S)-和-CH₂-；

Y選自烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、-NR⁵R⁶、-OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、-NR⁵R⁶、OR⁷、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R^’相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、-NR²R³和-SO₂R⁴；

R²和R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、環烷基和雜環基；