[發明專利]一種替格瑞洛關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202110054012.2
• 申請日: 2021-01-15
• 公開（公告）號: CN112851485B
• 公開（公告）日: 2021-11-23
• 發明（設計）人: 于立國;王兵;張云然;孫光祥;俞風山;周文
• 申請（專利權）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類號: C07C45/68
• 分類號: C07C45/68;C07C49/567;C07C51/093;C07C61/40
• 代理公司: 常州市權航專利代理有限公司 32280
• 代理人: 黃晶晶

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種替格瑞洛關鍵中間體的制備方法，包括如下步驟：將式I化合物和3,4?二氟碘苯溶解于溶劑中，加入催化劑、第一配體、第二配體、酸和金屬鹽催化劑，加熱反應，得到式II化合物；將式II化合物和堿溶解于溶劑中，攪拌反應，滴加溴素，滴畢繼續反應，并加入硫代硫酸鈉，反應結束后得到式III化合物。本發明提供的替格瑞洛手性中間體的制備方法路線簡短新穎，反應條件溫和，經濟有效，且收率比現有的制備方法高，適于大規模的工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種替格瑞洛關鍵中間體的制備方法。

背景技術

由阿斯利康公司(AstraZeneca)研發的替格瑞洛于2011年7月20日獲FDA批準用于減少急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者血栓事件的發生。它是一種新型的，具有選擇性的抗凝血藥，也是首個可逆的結合型P2Y12腺苷二磷酸受體(ADP)拮抗劑，能可逆性地作用于血管平滑肌細胞(VSMC)上的嘌呤2受體亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。2012年替格瑞洛(或替格瑞洛)商品名倍林達，已獲得國家食品藥品監督管理局(SFDA)頒發的進口藥品許可證，這意味著，這一針對急性冠脈綜合征(ACS)患者的藥品已獲準在中國正式上市。(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺作為合成替格瑞洛關鍵中間體，因此開發適合工業上生產的制備高度對映純的環丙烷胺方法則顯得尤為重要。

專利WO2011017108A公開了一種替格瑞洛的制備方法，其合成路線如下：

該路線步驟較長且原料昂貴；手性輔基回收困難，原子經濟性差；反應過程產生重氮甲烷，吸入對呼吸道有強烈刺激作用，對中樞神經系統有抑制作用。急性中毒出現劇烈刺激性咳嗽、呼吸困難、胸痛。伴有疲乏無力、嘔吐、冷汗、脈快而弱等癥狀。嚴重者發生肺炎、肺水腫、休克、昏迷，甚至死亡；不適合工業化生產。

專利WO2012001531A公開了一種替格瑞洛的制備方法，其合成路線如下：

該路線步驟較長；第一步維悌希反應產生三苯基氧膦，不僅原子經濟性差，而且難以提純；卡賓加成用到較昂貴的釕催化劑，成本較高；不適合工業化生產。

專利US20080132719A公開了一種替格瑞洛的制備方法，其合成路線如下：

該路線用到CBS催化劑，成本較高；二甲硫醚氣味難聞，其蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物，遇明火、高熱極易燃燒爆炸，受高熱分解產生有毒的硫化物煙氣。與氧化劑能發生強烈反應，與水、水蒸氣、酸類反應產生有毒和易燃氣體，其蒸氣比空氣重，能在較低處擴散到相當遠的地方，遇火源會著火回燃；氫化鈉對眼和呼吸道有刺激性，皮膚直接接觸引起灼傷，化學反應活性很高，在潮濕空氣中能自燃，受熱或與潮氣、酸類接觸即放出熱量和氫氣，引發燃燒和爆炸，與氧化劑能發生強烈反應，引發燃燒或爆炸，遇濕氣和水分生成氫氧化物，腐蝕性很強；不適合工業化生產。

綜上所述，現有技術普遍面臨著反應路線長、收率低、原子經濟性差、環境不友好和手性純度難以控制等問題，不適合工業化生產。鑒于替格瑞洛良好的藥用前景，因此需要開發一種經濟、安全的制備方法。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：提供一種反應步驟少、收率較高、反應條件溫和的格瑞洛手性中間體的制備方法。

本發明解決上述技術問題的技術方案如下：

一種替格瑞洛手性中間體的制備方法，包括如下步驟：

(1)將式I化合物和3,4-二氟碘苯溶解于溶劑中，加入催化劑、第一配體、第二配體、酸和金屬鹽催化劑，加熱反應，得到式II化合物；