[發明專利]一種手性咪唑脲類催化劑的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 202110052745.2
• 申請日: 2021-01-15
• 公開（公告）號: CN112844472B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 熊東路;徐濤;肖陽;魯曉東;龍緒儉;肖增鈞;李斌仁;陳林生;黃振明
• 申請（專利權）人: 深圳市寶安區新材料研究院
• 主分類號: B01J31/02
• 分類號: B01J31/02;C07F9/6561
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 任燕妮

本發明涉及有機化合物合成技術領域，具體涉及一種手性咪唑脲類催化劑的制備方法及其應用。一種手性咪唑脲類催化劑的制備方法，所述催化劑的制備原料包括手性咪唑胺、含異氰/硫氰酸酯基化合物；所述手性咪唑胺和含異氰/硫氰酸酯基化合物的摩爾比為(0.8?3)：1。本發明提供了一種手性咪唑脲類催化劑的制備方法，不僅其自身合成步驟簡單，產率較高；其作為催化劑，能夠顯著提高手性P酸酯的核苷類藥物的合成效率和選擇性。

技術領域

本發明涉及有機化合物合成技術領域，具體涉及一種手性咪唑脲類催化劑的制備方法及其應用。

背景技術

期刊Cell?Research(2020)0:1-3上的論文Remdesivir?and?chloroquineeffectively?inhibit?the?recently?emerged?novel?coronavirus(2019-nCoV)invitro，報道了吉利德(Gilead)原本用于治療埃博拉病毒的處于臨床研究階段的新藥Remdesivir(瑞德西韋)在對新型冠狀病毒的體外實驗中取得了較好的效果，?EC50＝0.77uM。因此Remdesivir(Veklury,GS-5734)迅速成為一種備受矚目的重要的分子。它被認為是世界上對COVID-19最有前景的治療方法。最近的臨床試驗結果表明它可以有效縮短住院患者的康復時間，它能將該病重癥患者的死亡風險降低62％，因此它有極大潛力減輕新冠病毒流行期間醫院和醫生的負擔。確保Remdesivir的充足供應是至關重要的。盡管吉利德正在努力促進Remdesivir的供應。但是，數額遠遠不能滿足臨床需要。而限制其大量供應的瓶頸是合成，目前急需發展一種高效合成方法。

Remdesivir是一種帶有P手性的核苷類藥物，通過在母核苷(GS441524)的5?號羥基位引入帶有胺基酸和芳氧基的磷酸酯。磷手性中心的構建是該藥物合成的關鍵。之前報道的方法都是通過拆分的方法構建的，收率非常低。因此，如果要量產必需找到很好的手性合成方法，來獲得高的產率和選擇性，這其中，手性催化劑的設計合成是關鍵。本發明提供了一種手性咪唑脲類催化劑的制備方法，其作為催化劑能夠提供顯著提高手性P酸酯的核苷類藥物的合成效率。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明的第一個方面提供了一種手性咪唑脲類催化劑的制備方法，所述催化劑的制備原料包括手性咪唑胺、含異氰/硫氰酸酯基化合物；所述手性咪唑胺和含異氰/硫氰酸酯基化合物的摩爾比為(0.8-3)：1。

作為本發明一種優選的技術方案，含異氰/硫氰酸酯基化合物中，異氰/硫氰酸酯基的個數為2個，所述手性咪唑胺和含異氰/硫氰酸酯基化合物的摩爾比為?(2-5)：1。

作為本發明一種優選的技術方案，含異氰/硫氰酸酯基化合物中，異氰/硫氰酸酯基的個數為1個，所述手性咪唑胺和含異氰/硫氰酸酯基化合物的摩爾比為?(1-2)：1。

作為本發明一種優選的技術方案，所述制備方法，包括以下步驟：將手性咪唑胺溶解于無水有機溶劑中，加入含異氰/硫氰酸酯基化合物和堿，在0-80℃的條件下反應8-24h，即得。

作為本發明一種優選的技術方案，含異氰/硫氰酸酯基化合物中，異氰/硫氰酸酯基的個數為2個，所述堿為氫化鈉和/氫化鉀；所述堿與含異氰/硫氰酸酯基化合物的摩爾比為(0.01-0.15)：1。

作為本發明一種優選的技術方案，含異氰/硫氰酸酯基化合物中，異氰/硫氰酸酯基的個數為1個，所述堿為有機堿；所述有機與含異氰/硫氰酸酯基化合物的摩爾比為(2-4)：1。

作為本發明一種優選的技術方案，所述有機溶劑選自鹵代烷烴類溶劑、醚類溶劑、烴類溶劑中的至少一種。

本發明的第二個方面提供了所述制備方法制備得到的手性咪唑脲類催化劑的應用，應用于不對稱磷酰化反應。

作為本發明一種優選的技術方案，應用于膦酰氯類化合物與帶羥基核苷類化合物反應生成P手性核苷類化合物。