[發明專利]氮雜吲唑聯吡啶衍生物髓細胞增殖抑制劑及其制備方法與在制藥中的應用

有效

• 申請號: 202110048938.0
• 申請日: 2021-01-14
• 公開（公告）號: CN112724134B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: 周亞明;凌云;賈瑜;楊永泰;劉小鋒;陳珍霞;鄧名莉;楊成斌
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D519/00;A61K31/5377;A61K31/444;A61K31/506;A61K31/519;A61K31/52;A61K31/501;A61K45/06;A61P35/00;A61P37/06;A61P35/02
• 代理公司: 上海科盛知識產權代理有限公司 31225
• 代理人: 顧艷哲

本發明提供式I所示的氮雜吲唑聯吡啶衍生物髓細胞增殖抑制劑，其中R₁,R₂,R₃均具有本發明說明書中所限定的含義。式I化合物可顯著抑制以MOLM?16，HL?60，MV?4?11為代表的髓細胞增殖及其相關病癥。本發明提供的式I或其鹽或相關藥物組合，具有優異的體內外抑制活性、良好的成藥性，且生物利用度高，對臟器無明顯損傷。因此，式I或其鹽及相關藥物組合具有巨大的臨床應用前景。

技術領域

本發明涉及化學藥物技術領域，具體涉及應用于髓細胞增殖及相關病癥的氮雜吲唑聯吡啶衍生物抑制劑及其制備方法與在制藥中的應用。

背景技術

髓細胞由髓系祖細胞產生，通常包括：粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、髓樣樹突狀細胞等，它們共同構成了免疫系統的一個重要分支。研究表明髓細胞是調控癌細胞相關活動的關鍵，包括：免疫逃避，并影響幾乎所有類型癌癥的治療。因此，圍繞髓細胞增殖開發相關抑制劑有利于克服目前癌癥治療上的局限性(Nature reviews Cancer,2016,16,447-462)。Calistoga公司圍繞靶向PI3K激酶開發的候選藥物CAL-101(Idelalisib)，研究表明：CAL-101可抑制急性髓系細胞的增殖，同時并不影響正常造血細胞，顯示出良好的體內外抗急性白血病的療效(Kong D等，J Acta Pharmacolsin，2010,31(9)： 1189-1197)。該藥后被吉利德公司收購，并于2014年上市，商品名：Zydelig，在治療血液惡性腫瘤具有更廣泛的價值。該成果啟發了一種不同于PIM激酶開發相關髓細胞抑制劑的另一種研究思路。PIM 激酶屬于鈣調蛋白激酶，被認為是治療人淋巴瘤和髓性細胞瘤的重要靶點(Amson R.,PNAS,1989, 86:8857-8861)。雖然PIM激酶在髓性細胞增殖中都存在表達水平明顯上調的現象，并直接涉及STAT3/5 激活，作用下游的多種癌癥，但圍繞PIM激酶的髓性細胞瘤抑制劑臨床研究進展緩慢。CAL-101的臨床成果無疑指出了髓性細胞瘤抑制劑研發值得探索的另一種路徑。

氮雜吲唑是吲哚的電子等排體且具有良好的生物活性，相關衍生物的研發在醫藥領域受到廣泛的關注。如：中國專利CN201380034181.3公開了一種5-氮雜吲唑化合物及其使用方法；中國專利 CN201280055729.8公開了一種吲唑-3-羧酰胺及其作為WNT/β-CATENIN信號傳導通路抑制劑的用途；中國專利CN201680033467.3公開了一種作為TNF活性的調節劑的吲唑衍生物；中國專利 CN201780068481.1公開了一種用作胰高血糖素受體拮抗劑的吲唑衍生物；中國專利 CN201610345956.4公開了一種2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-羧酰胺的藥學可接受的鹽；中國專利CN201610581919.3公開了一種含有吲唑磺菌胺和氨基寡糖素的殺菌組合物及其應用；中國專利 CN201780045491.3公開了一種用于治療自身免疫性疾病的氨酰基吲唑免疫調節劑；中國專利 CN201710116940.0公開了一種WNT信號通路的吲唑抑制劑及其治療應用；中國專利 CN200880103026.1公開了一種作為細胞壞死抑制劑的吲哚和吲唑化合物；中國專利 CN201680053232.0公開了一種作為IRAK-4抑制劑的吲唑及氮雜吲唑化合物；中國專利 CN201910409416.1公開了一種作為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑的2H-吲唑衍生物及其醫療用途。

然而，現有技術中所公開的吲唑或氮雜吲唑相關衍生物并不應用于髓細胞及其相關疾病方面的治療。本發明提供的是應用于髓細胞增殖及相關疾病(如炎癥、腫瘤等)治療的氮雜吲唑聯吡啶衍生物抑制劑，是基于氮雜吲唑的結構衍生出的不同于上述專利和相關研究文獻報道的新化合物，具體表現為7-氮雜吲唑的的5號位聯接了功能化取代的吡啶3-基，且R₁/R₂/R₃取代基團或其組合方式不同于以往報道。