[發明專利]一種克立硼羅的制備方法

有效

• 申請號: 202110043992.6
• 申請日: 2021-01-13
• 公開（公告）號: CN112724167B
• 公開（公告）日: 2022-11-11
• 發明（設計）人: 趙宇;陳放;鄒青
• 申請（專利權）人: 湖北恒安芙林藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C07D209/48
• 代理公司: 宜昌市慧宜專利商標代理事務所(特殊普通合伙) 42226
• 代理人: 彭婭

本發明提供了一種克立硼羅的制備方法。更具體地，本發明以5?溴苯酞為起始原料，經過醚化、水解、羥基保護、縮合反應、光反應硼化、環合得到克立硼羅。該制備方法原料易得，反應條件溫和，采取了光反應進行硼化，避免了金屬催化和苛刻條件，成本較低，操作便利，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種克立硼羅的制備方法。

背景技術

克立硼羅(英文名：Crisaborole)，化學名為4-[(1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼雜環戊烷-5-基)]氧基苯甲腈，化學結構式如式I所示。

克立硼羅是由美國安納考爾(Anacor)醫藥公司開發的一種非甾體類、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，具有廣譜的抗炎活性。2016年12月14日獲得FDA批準上市，用于2歲及以上患者的輕度至中度過敏性皮炎的局部治療，商品名為Eucrisa。2020年美國擴充了克立硼羅軟膏治療輕度至中度特異性皮炎的兒童用藥年齡限制，3個月至2歲兒童也可以用藥。2019年，該藥還被NMPA納入《第二批臨床急需境外新藥》名單。

對克立硼羅現已報道有不同的制備方法。

安納考爾的Tsutomu Akama等在Bioorg.Med.Chem.Lett.,19(2009),2129-2132報道了以2-溴-5-羥基苯甲醛為原料的工藝，包括醛基的縮醛保護反應、醚化反應、縮醛脫保護反應、醛基還原反應、游離羥基的保護，然后通過金屬交換硼化反應引入硼原子，最后環合制備得到克立硼羅I。

此制備方法采取多步反應，尤其是金屬交換硼化反應引入硼酸酯官能團需要低溫(-78℃)、使用易燃易爆原料正丁基鋰，反應條件苛刻，且收率低、副產物多，不利于工業化生產操作和成本控制。CN201610703804.7等在此基礎上進行了不同程度的改進，但硼化反應低溫、金屬試劑使用問題均未解決。

Manik Reddy Pullagurla等在IN201741016807中提出了硼化反應采取金屬催化偶聯反應的克立硼羅制備方法。利用Miyaura硼酸酯化反應，即鈀催化下芳基鹵代物和雙聯硼試劑反應制備芳基硼酸酯的反應，合成路線如下：

CN201810020956.6公開了類似工藝，此制備方法能夠在相對較為溫和的條件下引入硼酸酯官能團，收率也有較大改善。但此方法使用的二芳醚結構原料市場難以直接獲得，且硼化反應需要使用昂貴的金屬催化劑或/和配體，不僅提高了成本，也使得工藝中引入的重金屬污染成為無法規避的問題。

因此，提供一種新的、原料易于獲得、反應條件溫和、成本低、更環保適合工業化生產的克立硼羅制備方法具有重要的現實意義。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足提供一種克立硼羅制備方法，以市場易于獲得的5-溴苯酞為起始原料，硼化反應采取光反應。該方法原料易于獲得，反應條件溫和、避免重金屬催化、收率較高、成本較低，適于克立硼羅的工業化生產。

為實現上述目的，本發明所采取的技術方案如下。

根據本發明的第一個方面，提供了一種式I的克立硼羅的制備方法，

所述制備方法包括：

(1)以式VII的5-溴苯酞

為起始原料，在第一溶劑中、第一堿的存在下與4-氰基苯酚進行醚化反應，得到式VI化合物；