[發(fā)明專利]一種克立硼羅的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110043992.6
• 申請(qǐng)日: 2021-01-13
• 公開（公告）號(hào): CN112724167B
• 公開（公告）日: 2022-11-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙宇;陳放;鄒青
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖北恒安芙林藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07F5/02
• 分類號(hào): C07F5/02;C07D209/48
• 代理公司: 宜昌市慧宜專利商標(biāo)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42226
• 代理人: 彭婭

1.一種式I的克立硼羅的制備方法，

所述制備方法包括：

(1)以式VII的5-溴苯酞

為起始原料，在第一溶劑中、第一堿的存在下與4-氰基苯酚進(jìn)行醚化反應(yīng)，得到式VI化合物；

(2)使所述式VI化合物在第二溶劑中、第一酸或第二堿的存在下進(jìn)行水解反應(yīng)得到式V化合物；

(3)使所述式V化合物在第三溶劑中、第三堿的存在下與羥基保護(hù)試劑反應(yīng)得到式IV化合物；

其中PG為羥基保護(hù)基；

(4)使所述式IV化合物在第四溶劑中，在縮合劑作用下，與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺進(jìn)行縮合反應(yīng)得到式III化合物；

所述縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，所述第四溶劑為四氫呋喃或二氯甲烷；

(5)使所述式III化合物在第五溶劑中，光源輻照下，第四堿的存在下與硼化試劑進(jìn)行光反應(yīng)得到式II化合物；

其中第五溶劑為乙酸乙酯或乙酸異丙酯，光源提供395-420nm的紫外光，第四堿為吡啶或4-甲基吡啶；硼化試劑為雙(頻哪醇合)二硼，使用銫鹽作為穩(wěn)定劑，所述銫鹽選自乙酸銫或碳酸銫；

以及

(6)使所述式II化合物在第六溶劑中在水解試劑的存在下進(jìn)行水解環(huán)合得到所述式I的克立硼羅。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中的所述第一溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，所述第一堿為選自碳酸鉀、碳酸銫和磷酸鉀的一種或多種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中的所述第二溶劑為有機(jī)溶劑與水的混合溶劑，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇和丙酮中的一種或多種，所述第一酸為選自鹽酸、硫酸和三氟醋酸的一種或多種，所述第二堿為選自碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀的一種或多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)至(6)中的PG為三乙基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或二甲基異丙基硅基。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)至(6)中的PG為三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基。

6.根據(jù)權(quán)利要求1～4任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中的所述第三溶劑為二氯甲烷或丙酮，所述羥基保護(hù)試劑為三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或二甲基異丙基氯硅烷，所述第三堿選自咪唑、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷或1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(6)中的所述第六溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醇、甲醇或異丙醇，所述水解試劑為鹽酸、硫酸和三氟醋酸中的一種或多種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：式V化合物由所述式VII的5-溴苯酞一鍋法制備，包括：

(a)使所述式VII的5-溴苯酞在所述第一溶劑中、加熱條件下，與4-氰基苯酚在所述第一堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)；以及

(b)使由步驟(a)得到的反應(yīng)混合物降溫到20～60℃，加入適量水，調(diào)pH值至酸性，保溫?cái)嚢琛?/p>