[發明專利]一種光控水凝膠微針陣列貼片及其制備方法

在審

• 申請號: 202110040407.7
• 申請日: 2021-01-13
• 公開（公告）號: CN112826791A
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發明（設計）人: 孫敏捷;沈月新
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/69;A61K41/00;A61K45/00;A61K38/28;A61P3/10;A61M37/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 黃欣

1.一種光控水凝膠微針陣列貼片，由微針陣列和背襯組成，其特征在于：

所述微針陣列的基質由兩種修飾過的聚多糖主鏈交聯而成的水凝膠制成，兩種修飾過的聚多糖主鏈分別為在聚多糖主鏈上修飾環糊精和偶氮苯基團，在水凝膠中包載藥物得到含藥微針陣列；

所述背襯由聚多糖水凝膠制成；

其中聚多糖的分子量范圍為5-2000kD，環糊精在聚多糖主鏈上的摩爾取代度為1%-60%，偶氮苯基團在聚多糖主鏈上的摩爾取代度為1%-40%。

2.根據權利要求1所述的光控水凝膠微針陣列貼片，其特征在于聚多糖主鏈選自葡聚糖、殼聚糖、海藻酸鈉、透明質酸或甘露糖。

3.權利要求1所述光控水凝膠微針陣列貼片的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

步驟1，合成氨基官能化的環糊精：在催化劑和惰性氣體條件下，環糊精和氨基供體在極性溶劑中發生反應，得到氨基官能化的環糊精；

步驟2，環糊精對聚多糖主鏈的修飾：在縮合劑存在下，氨基官能化的環糊精與聚多糖主鏈上的羥基通過酰胺化反應連接，得到修飾有環糊精的聚多糖主鏈；

步驟3，合成氨基官能化的偶氮苯：在催化劑和低溫條件下，氨基供體與4-苯基偶氮苯甲酰氯在有機溶劑中通過酰胺化反應連接，得到氨基官能化的偶氮苯；

步驟4，偶氮苯基團對聚多糖主鏈的修飾：首先將聚多糖用樹脂與季銨供體預處理后，在縮合劑和催化劑條件下，聚多糖主鏈和氨基官能化的偶氮苯在極性溶劑中通過酰胺化反應連接，得到修飾有偶氮苯基團的聚多糖主鏈；

步驟5，制備光控水凝膠微針陣列貼片：將修飾有環糊精的聚多糖主鏈和修飾有偶氮苯基團的聚多糖主鏈加至藥物溶液中，制成載藥水凝膠，然后將載藥水凝膠加至微針陣列模具中，制成微針陣列，再加入聚多糖凝膠，制成背襯，經干燥脫模，即可得到光控水凝膠微針陣列貼片。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟1中，所述環糊精為α-環糊精或β-環糊精；所述氨基供體選自1,6-己二胺、2-乙基己胺或正辛胺；極性溶劑選自二甲基亞砜、無水二甲基甲酰胺或四氫呋喃；氨基供體和環糊精的投料摩爾比為1-20：1。

5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟2中，聚多糖的分子量范圍為5-2000kD，所述縮合劑為4-（4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基）-4-甲基嗎啉氯化物；酰胺化反應在緩沖液體系中進行，緩沖液選自4-嗎啉乙烷磺酸緩沖液、磷酸鹽緩沖液或醋酸鹽緩沖液，氨基官能化的環糊精與聚多糖的投料摩爾比為1-50：1。

6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟3中，低溫條件為0-10℃，所述有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸甲酯、碳酸二甲酯或丙二醇甲醚乙酸酯，催化劑為三乙胺，氨基供體為N-Boc-1,6-己二胺；氨基供體與4-苯基偶氮苯甲酰氯的投料摩爾比為1-40：1。

7.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟4中，聚多糖的分子量范圍為5-2000kD；預處理是先將樹脂與季銨供體混合，除去上清液后洗滌樹脂，然后將樹脂加入到聚多糖的水溶液中，除去樹脂后將上清液進行冷凍干燥，得到預處理的聚多糖主鏈；所述樹脂為20-400目陽離子樹脂，季銨供體選自氫氧化四丁基銨，四丁基溴化銨，氯化3-氯烯丙基六亞甲基四胺。

8.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟4中，縮合劑為苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷基六氟磷酸，催化劑為三乙胺；氨基官能化的偶氮苯與聚多糖投料摩爾比為1-60：1，更優選為5-20：1。

9.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟5中，修飾有環糊精的聚多糖和修飾有偶氮苯基團的聚多糖的質量比為1：1-40。

10.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟5中，所述藥物選自磺脲類促泌劑、非磺脲類苯茴酸類衍生物促泌劑、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4抑制劑、胰高血糖素多肽-1受體激動劑、胰島素、二甲雙胍、胰島素增敏劑、白介素、干擾素、生長因子、酶、疫苗；所述藥物溶液的溶劑選自磷酸鹽緩沖液、鹽酸的磷酸鹽緩沖液或生理鹽水。