[發明專利]一種泰格列凈中間體的合成方法

有效

• 申請號: 202110038592.6
• 申請日: 2021-01-12
• 公開（公告）號: CN112661736B
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 高悅譯;盧江;陳成斌;劉恩桂;張倩
• 申請（專利權）人: 廣州市力鑫藥業有限公司
• 主分類號: C07D309/30
• 分類號: C07D309/30
• 代理公司: 廣州科沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 張帥

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種泰格列凈中間體的合成方法，所述泰格列凈中間體的合成方法為：以化合物A為原料經伯羥基碘代，乙酰化反應制得碘代醋酸酯，將碘化物還原成甲基化合物，再制備成芐基保護產物，然后脫去甲基保護，swern氧化羥基共計五步反應制得泰格列凈中間體，即化合物F。本發明避免了現有技術由于采用選擇性硅基保護伯醇，導致芐基保護三個仲醇采用NaH而帶來的易爆炸的危險，并進一步簡化了反應步驟，不需要柱層析就能得到高產率的最終產品，總產率可達56％。本發明提供的方法沒有高低溫反應及危險試劑，所用原材料易于獲得，并極大的節省了成本，成本僅為目前報道過的路線的1/2?1/3，具有顯著的優勢。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種泰格列凈中間體的合成方法。

背景技術

糖尿病是一種由于胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病，現有技術也說明了腎臟對血糖的調節起到了重要的作用，在腎小管糖負責糖回吸收的物質為“鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2”(SGLT-2)，而SGLT-2抑制劑能夠選擇性抑制SGLT-2，從而起到降低體重、很少引起低血糖、治療作用不依賴于胰島素分泌的降糖途徑等功效。SGLT-2抑制劑包括泰格列凈、達格列凈、瑞格列凈等，其中泰格列凈是目前發現的最強的SGLT-2抑制劑，為臨床治療提供了新的選擇。

在泰格列凈的合成過程中，不可避免的需要大量的泰格列凈中間體進行藥物的合成，該中間體的中文名為(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(芐氧基)-四氫-6-甲基吡喃-2-酮，英文名為(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-methyltetrahydro-2H-pyran-2-one，作為泰格列凈進入GMP生產的原料，該中間體的需求量非常大，要求的純度高，單雜低，而快速，低廉，高效得到大量的該泰格列凈中間體是控制泰格列凈純度，降低成本的關鍵。

泰格列凈中間體

現有技術中已有了對該泰格列凈中間體的合成路徑，但存在有諸多缺陷，首先，該合成方法路徑過長，需要七步反應，在合成過程中會產生大量的芐醚，必須通過柱層析才能得到合格的目標產物；其次，該合成方法使用了NaH和DMF體系，致使大量氫氣產生，以1kg起始原料來計算，需要用1kg NaH，產生12.6mol、合計283L的H₂，極易爆炸，給反應的順利進行帶來了巨大的風險，并因此難以大量生產；此外，該方法在合成過程中使用氫化鋁鋰，需要嚴格控制反應含水量，處理困難不適合大量生產，最后，合成步驟的增多使得最終產率明顯較低，較為昂貴的試劑和嚴苛的反應條件進一步限制了其大規模應用。

現有的泰格列凈中間體的合成路線

發明內容

鑒于現有技術的不足，本發明旨在提供一種泰格列凈中間體的合成方法，該方法簡化了反應步驟，并且不需要柱層析就能通過結晶得到高產率的最終產品，總產率可達56％，顯著提高了合成效率，同時避免了現有技術由于采用選擇性硅基保護伯醇，導致芐基保護三個仲醇只能采用NaH而易爆炸的危險，本發明提供的方法步驟簡單、沒有高低溫反應及危險試劑，所用原材料易于獲得，有效降低了生產成本，新路線成本約為現有路線的1/2-1/3，應用前景廣泛。

為達到上述目的，本發明的技術方案是：

一種泰格列凈中間體的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：

S1：以化合物A為原料，通過伯羥基碘代后，用乙酸酐/三乙胺乙酰化反應得到前處理后的產物，并經過后處理制得化合物B；

S2：將化合物B通過還原反應制得化合物C；

S3：將化合物C通過催化量甲醇鈉脫去乙酰基保護，然后采用NaOH/BnBr體系上芐基保護得到前處理后的產物，并經過后處理制得化合物D；