[發(fā)明專利]一種泰格列凈中間體的合成方法

有效

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• 申請日: 2021-01-12
• 公開（公告）號: CN112661736B
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高悅譯;盧江;陳成斌;劉恩桂;張倩
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州市力鑫藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D309/30
• 分類號: C07D309/30
• 代理公司: 廣州科沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 張帥

1.一種泰格列凈中間體的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步驟：

S1：以化合物A為原料，通過伯羥基碘代后，用乙酸酐/三乙胺乙酰化反應(yīng)得到前處理后的產(chǎn)物，并經(jīng)過后處理制得化合物B；

S2：將化合物B通過還原反應(yīng)制得化合物C；

S3：將化合物C通過催化量甲醇鈉脫去乙酰基保護，然后采用NaOH/BnBr體系上芐基保護得到前處理后的產(chǎn)物，并經(jīng)過后處理制得化合物D；

S4：將化合物D通過硫酸溶液、醋酸溶液和1,4-二氧六環(huán)加熱水解得到前處理后的產(chǎn)物，并經(jīng)過后處理制得化合物E；

S5：將化合物E通過swern氧化反應(yīng)后制得化合物F的粗品；

S6：將步驟S5所得化合物F的粗品加入到乙醇中，加熱至回流溶解，降溫結(jié)晶，抽濾，得到純化的化合物F，其反應(yīng)式如下所示：

所述步驟S3中所述化合物C通過催化量甲醇鈉脫去乙酰基保護用到的甲醇鈉和化合物C的質(zhì)量比為1：50-55。

2.如權(quán)利要求1所述泰格列凈中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟S1將化合物A制得化合物B用到的原料包括化合物A、三苯基膦、咪唑、四氫呋喃和碘，所述化合物A、三苯基膦和咪唑的質(zhì)量比為1.8-2.3:3:1，所述碘的質(zhì)量為1.2-1.6倍化合物A的質(zhì)量。

3.如權(quán)利要求1所述泰格列凈中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟S1中所述后處理為：將經(jīng)過伯羥基碘代和乙酸酐/三乙胺乙酰化反應(yīng)后的產(chǎn)物降溫至25-30℃，加入乙酸乙酯和質(zhì)量分數(shù)為10％的氯化鈉水溶液，攪拌10min，分液，有機相用質(zhì)量分數(shù)為10％的氯化鈉水溶液洗滌1次，所述氯化鈉水溶液含有30％-50％體積的濃鹽酸，有機相再用含有五水合硫代硫酸鈉和氯化鈉的水溶液洗滌1次，濃縮除去有機溶劑，加入異丙醇，抽濾，濾餅用異丙醇洗滌，干燥，得到化合物B。

4.如權(quán)利要求1所述泰格列凈中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟S2將化合物B通過還原反應(yīng)制得化合物C的步驟為，將步驟S1制得的化合物B、鈀碳催化劑、二異丙基乙基胺和甲醇加入反應(yīng)瓶中，通入H₂置換反應(yīng)進行3次；

或者是將步驟S1制得的化合物B、水、鋅粉加入到反應(yīng)瓶中，滴加醋酸反應(yīng)至完全，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液用乙酸乙酯萃取1次，乙酸乙酯相用水洗1次，飽和碳酸氫鈉洗滌1次，飽和食鹽水洗滌1次，濃縮干燥，固體用甲醇打漿，抽濾，濾餅干燥得白色固體C，制得化合物C。

5.如權(quán)利要求1所述泰格列凈中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟S3中所述后處理的步驟為：將步驟S3前處理后的產(chǎn)物降溫至25-30℃，加入乙酸乙酯和10-15℃的水，分液，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有機相，用鹽酸洗滌1次，再用飽和食鹽水洗滌1次，濃縮干燥，所得濃縮物加入1,4-二氧六環(huán)，再次濃縮干燥，制得化合物D。

6.如權(quán)利要求1所述泰格列凈中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟S4中所述化合物D通過硫酸溶液、醋酸溶液和1,4-二氧六環(huán)加熱水解的反應(yīng)需要加熱至100℃，回流反應(yīng)10-12h。

7.如權(quán)利要求1所述泰格列凈中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟S4中所述后處理的步驟為：將步驟S4前處理后的產(chǎn)物降溫至20-25℃，加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯相，用水洗滌1次，飽和碳酸氫鈉洗滌1次，飽和食鹽水洗滌1次，濃縮干燥，所得濃縮物加入乙醇，濃縮干燥，制得化合物E。

8.如權(quán)利要求1所述泰格列凈中間體的合成方法，其特征在于，所述步驟S5中所述swern氧化反應(yīng)的步驟包括：將DMSO加入反應(yīng)瓶中，并控溫20-25℃滴加酸酐，再將步驟S4所得化合物E溶于DMSO后滴入反應(yīng)瓶中，在20-25℃的條件下進行反應(yīng)。