[發(fā)明專利]一種具有長(zhǎng)循環(huán)性納米藥物載體的制備方法及應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110037829.9
• 申請(qǐng)日: 2021-01-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112791065A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙婧;鄧星月;潘桂旭;丁濤;吳超
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西安工程大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/51
• 分類號(hào): A61K9/51;A61K47/36;A61K31/722;A61K45/00;A61K47/32;A61P31/04;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y30/00;B82Y40/00;C08G81/00;C08F220/58;C08F220/54
• 代理公司: 西安弘理專利事務(wù)所 61214
• 代理人: 劉娜

本發(fā)明公開(kāi)了一種具有長(zhǎng)循環(huán)性納米藥物載體的制備方法，具體為：首先，甲醛和殼聚糖上的氨基形成希弗氏堿，然后聚乙二醇單甲醚上的羥基和希弗氏堿發(fā)生加成反應(yīng)生成聚乙二醇單甲醚接枝殼聚糖；利用NIPAm和AMPS自由基聚合制備聚陰離子PNAM；以CS?g?mPEG作為聚陽(yáng)離子，以PNAM作為聚陰離子，通過(guò)聚電解質(zhì)復(fù)合法制備具有長(zhǎng)循環(huán)性納米藥物載體。本發(fā)明制備的納米藥物載體不僅具備殼聚糖的可生物降解性、無(wú)毒性和低免疫原性以及抑菌抗癌等優(yōu)勢(shì)，還具有聚乙二醇良好的生物相容性以及在血液中的長(zhǎng)循環(huán)性，提高了小分子化療藥物對(duì)癌細(xì)胞的選擇性，減少了用藥次數(shù)，降低了對(duì)正常組織與細(xì)胞的損害，提高了藥物的生物利用率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)用高分子材料制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有長(zhǎng)循環(huán)性納米藥物載體的制備方法，還涉及該長(zhǎng)循環(huán)性納米藥物載體的應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前臨床廣泛使用的化療藥物在體內(nèi)分布較廣，尤其在一些正常組織中也有分布，不僅降低了藥物的生物利用率，還會(huì)對(duì)正常組織造成顯著的毒副作用。另外，藥物在血液中循環(huán)時(shí)間太短，難以到達(dá)病灶部位。提高化療藥物對(duì)癌細(xì)胞的選擇性，降低其在非靶向部位的分布，提高藥物利用率是提高癌癥治療藥物療效的關(guān)鍵。

殼聚糖是一種資源豐富的天然陽(yáng)離子聚合物，具有獨(dú)特的性質(zhì)，如無(wú)毒、生物相容性、生物降解性、生物活性和粘膜粘附性，已廣泛用于載藥體系。通過(guò)殼聚糖納米藥物載體對(duì)化療藥物進(jìn)行包裹負(fù)載，不僅可以提高化療藥物對(duì)癌細(xì)胞的選擇性，而且能降低其在非靶向部位的分布，進(jìn)而提高藥物利用率。

聚乙二醇單甲醚是一類分子量較低的水溶性聚醚，利用聚乙二醇單甲醚接枝改性殼聚糖，一方面使殼聚糖的水溶性增加；另一方面，由于聚乙二醇具有電中性、親水性、柔性鏈及超強(qiáng)的水合能力，使得聚乙二醇改性的納米藥物載體對(duì)于巨噬細(xì)胞可以“偽裝”或“隱形”，從而實(shí)現(xiàn)藥物在體內(nèi)的長(zhǎng)循環(huán)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種具有長(zhǎng)循環(huán)性納米藥物載體的制備方法。

本發(fā)明的另一目的是提供上述長(zhǎng)循環(huán)性納米藥物載體在化療藥物控釋緩釋方面的應(yīng)用。

本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是，一種具有長(zhǎng)循環(huán)性納米藥物載體的制備方法，具體按照以下步驟實(shí)施：

步驟1，采用一步法制備聚乙二醇改性殼聚糖CS-g-mPEG，首先，甲醛和殼聚糖上的氨基形成希弗氏堿，然后聚乙二醇單甲醚(mPEG)上的羥基和希弗氏堿發(fā)生加成反應(yīng)生成聚乙二醇單甲醚接枝殼聚糖；

步驟2，利用N-異丙基丙烯酰胺(NIPAm)和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(AMPS)自由基聚合制備聚陰離子poly(NIPAm-co-AMPS)，PNAM；

步驟3，以CS-g-mPEG作為聚陽(yáng)離子，以PNAM作為聚陰離子，通過(guò)聚電解質(zhì)復(fù)合法制備具有長(zhǎng)循環(huán)性納米藥物載體。

本發(fā)明的特點(diǎn)還在于，

步驟1中，具體為：將殼聚糖溶解于甲酸中，待其完全溶解后，加入二甲基亞砜稀釋，隨后加入mPEG，持續(xù)攪拌15min，最后加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37％的甲醛溶液，繼續(xù)反應(yīng)4-6h，停止反應(yīng)后，將反應(yīng)液移至透析袋中，用去離子水透析3天，之后移至離心管中，在-46℃的條件下冷凍干燥3天，得到白色棉絮狀產(chǎn)物，即可得到CS-g-mPEG。

殼聚糖在甲酸溶液中的濃度為10mg/mL，甲酸與二甲基亞砜的體積比為1：2，殼聚糖、聚乙二醇單甲醚與甲醛的質(zhì)量比為1：8～12：1；透析袋的截留分子量3500Da。

步驟2中，具體為：

將單體NIPAm和單體AMPS溶解于混合溶劑中，將引發(fā)劑與單體混合液混合，然后在N₂保護(hù)、60℃的恒溫?cái)嚢柘碌渭又寥跓恐校渭訒r(shí)長(zhǎng)為2-3h，滴加完畢后，密封體系反應(yīng)24h，將反應(yīng)液移至截留分子量為3500Da的透析袋中透析3天，將樣品在-46℃下冷凍干燥，即可得聚陰離子PNAM。