[發明專利]巴西蘇木素類天然產物Brazilane的合成方法

有效

• 申請號: 202110037714.X
• 申請日: 2021-01-12
• 公開（公告）號: CN112608296B
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發明（設計）人: 楊喜花;黃雙平;郭小鳳
• 申請（專利權）人: 山西省腫瘤研究所;山西省腫瘤醫院
• 主分類號: C07D311/94
• 分類號: C07D311/94
• 代理公司: 太原倍智知識產權代理事務所(普通合伙) 14111
• 代理人: 張宏

1.一種巴西蘇木素類天然產物Brazilane的合成方法，其特征在于：包括以下步驟：

步驟一，以式1化合物3,4-二甲氧基芐醇為初始原料，以二氯甲烷為溶劑，向其中逐滴加入三乙胺，再加入甲磺酰氯，進行甲磺酰化反應對羥基上保護基，得到式2化合物；

步驟二，將氫化鈉溶解在四氫呋喃以及N,N-二甲基甲酰胺溶液中，向其中滴加丙二酸二乙酯，后向上述反應液中滴加式2化合物，反應得到式3化合物；

步驟三，將溶解在四氫呋喃溶液中的式3化合物滴加到氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液中，發生還原反應，得到式4化合物；

步驟四，式4化合物在無水乙腈為溶劑的條件下，與醋酸酐反應，得到式5化合物；

步驟五，式5化合物和3-甲氧基苯酚溶于四氫呋喃中，在ADDP及Bu₃P的存在下，發生Mitsunobu反應，從而得到式6化合物；

步驟六，將式6化合物溶解在甲醇中，再加入K₂CO₃，室溫反應，進行脫乙酰基保護反應，得到式7化合物；

步驟七，在常溫下向式7化合物中加入戴斯-馬丁氧化劑DMP，以二氯甲烷為溶劑，發生氧化反應得到式8化合物；

步驟八，將對甲苯磺酸加入到式8化合物中，以二氯甲烷為溶劑，發生一鍋法分子內Prins/Friedel-Crafts串聯反應得到式9化合物；

步驟九，將式9化合物溶解在二氯甲烷中，向其中加入三溴化硼，脫甲醚保護，得到目標產物Brazilane；

反應式如下：

。

2.?根據權利要求1所述的巴西蘇木素類天然產物Brazilane的合成方法，其特征在于：步驟一中，在0?oC及氮氣保護下，將式1化合物溶解在二氯甲烷溶液中，然后依次逐滴加入三乙胺和甲磺酰氯，移至室溫反應，溶液逐漸變成淡黃色，用二氯甲烷萃取，收集有機相，減壓濃縮，經過分離提純后得到式2化合物。

3.?根據權利要求1所述的巴西蘇木素類天然產物Brazilane的合成方法，其特征在于：步驟二中，在0?oC及氮氣保護下，將氫化鈉溶解在等物質的量的無水四氫呋喃及N,N-二甲基甲酰胺溶液中，向其中緩慢滴加溶解在四氫呋喃溶劑中的丙二酸二乙酯溶液于0?oC條件下反應30min，再向其中滴加式2化合物的四氫呋喃溶液，隨后移至室溫繼續反應，加入飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取后，減壓濃縮，分離提純得到式3化合物。

4.?根據權利要求1所述的巴西蘇木素類天然產物Brazilane的合成方法，其特征在于：步驟三中，在0?oC及氮氣保護下，將氫化鋁鋰溶解在無水四氫呋喃溶劑中，再向其中加入溶解在四氫呋喃溶劑中的式3化合物的溶液并攪拌；然后移至室溫條件下反應，然后加入甲醇、15%的氫氧化鈉溶液、水以及2M的鹽酸溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，分離純化得到式4化合物。

5.?根據權利要求1所述的巴西蘇木素類天然產物Brazilane的合成方法，其特征在于：步驟四中，在常溫以及氮氣保護下，在無水乙腈為溶劑的條件下，向式4化合物中加入四丁基醋酸銨和醋酸酐，40?oC條件下反應完全，經過濾，減壓濃縮，分離純化得到式5化合物。

6.?根據權利要求1所述的巴西蘇木素類天然產物Brazilane的合成方法，其特征在于：步驟五中，在0?oC及氮氣保護下，將偶氮二甲酰二哌啶（ADDP）溶于無水四氫呋喃中，置于冰浴攪拌，溶液為黃色，在此條件下向上述溶液逐滴滴加三丁基膦，待溶液變為無色后，再向其中分別逐滴滴加溶于THF中的式5化合物以及溶于THF中的3-甲氧基苯酚，將反應液移至70oC的條件下回流，發生Mitsunobu反應，減壓濃縮，分離提純得式6化合物。

7.根據權利要求1所述的巴西蘇木素類天然產物Brazilane的合成方法，其特征在于：步驟六中，在常溫下，將式6化合物溶于甲醇溶劑中，加入碳酸鉀，室溫下反應完全，減壓濃縮，分離純化得到式7化合物。