[發明專利]比索洛爾游離堿的制備方法

有效

• 申請號: 202110027842.6
• 申請日: 2021-01-11
• 公開（公告）號: CN112778142B
• 公開（公告）日: 2023-03-28
• 發明（設計）人: 王琨;孫濱;張賓;張治中;張彤;李建功;孫佳明
• 申請（專利權）人: 北京金城泰爾制藥有限公司滄州分公司;北京金城泰爾制藥有限公司
• 主分類號: C07C213/06
• 分類號: C07C213/06;C07C217/34
• 代理公司: 淄博啟智達知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 37280
• 代理人: 任永哲

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種比索洛爾游離堿的制備方法。在溶劑中，以4?異丙氧基乙氧基甲基酚和3?異丙氨基?1,2?丙二醇為起始原料，加入反應介導劑和光延試劑進行反應，得到比索洛爾游離堿。本發明縮短了工藝路線，從而縮短了生產周期，簡化了生產設備，并且提高了收率和產品質量，后處理方法簡單，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種比索洛爾游離堿的制備方法。

背景技術

富馬酸比索洛爾其結構為：

是聯邦德國 E·Merck公司于1978年(比利時專利859,425號)研究開發。1986年4月正式上市 (IMS World Pharmaceutical Introduction1986(1)：3)，分別于1978年在比利時，1979年和1981 年在美國獲得專利。目前已在英、法、日等二十多個國家和地區上市。

本品是一個具心臟選擇性的β1-受體阻滯劑，它對心血管產生有益的作用，而對肺功能無不良作用。臨床上用于心絞痛、心律不齊和高血壓的治療；作用時間長，一天給藥一次。

現有的富馬酸比索洛爾的合成路線為：

由4-羥基苯甲醛為起始原料，經還原、醇羥基醚化、酚羥基醚化、胺化、成鹽制得。

其工藝流程如下：

上述工藝是經2次高真空蒸餾才能得到富馬酸比索洛爾，收率較低，總收得率為15～ 27％。另外，由于當時檢測方法靈敏度低，產品只檢測一個雜峰，且都是合格的。隨著檢測技術的發展，相關雜質檢測靈敏度不斷提高，加上富馬酸比索洛爾檢測方法及標準的更新，現在的方法檢測原來的合格產品，會檢測出十幾個雜質峰來，其相關雜質嚴重超標，產品基本都不合格。

中國專利CN 1590366A公開一種制備比索洛爾及其鹽的改進方法，將對羥基苯甲醇溶于異丙氧基乙醇中，加入一種選自質子酸或路易氏酸的催化劑，反應完畢加入氫氧化鈉、氯代環氧丙烷，反應完畢后加入異丙胺，反應完畢，減壓蒸餾至干，經純化制得到比索洛爾產品。

其工藝流程如下：

此專利工藝反應路線仍然很長，導致總收率低，而且反應過程中會有很多副反應，生成很多雜質，只靠最后一步純化來提純，導致產品純度也不高。

發明內容

本發明的目的是提供一種比索洛爾游離堿的制備方法，縮短了工藝路線，從而縮短了生產周期，簡化了生產設備，并且提高了收率和產品質量，后處理方法簡單，適合工業化生產。

本發明所述的比索洛爾游離堿的制備方法是在溶劑中，以4-異丙氧基乙氧基甲基酚和3- 異丙氨基-1,2-丙二醇為起始原料，加入反應介導劑和光延試劑進行反應，得到比索洛爾游離堿。

所述的4-異丙氧基乙氧基甲基酚與3-異丙氨基-1,2-丙二醇的摩爾比為1:1-3。

所述的反應介導劑為三苯基膦樹脂，優選三苯基膦-聚苯乙烯樹脂(ps-TPP)，4-異丙氧基乙氧基甲基酚與反應介導劑的摩爾比為1:1-3。

所述的光延試劑為N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺，4-異丙氧基乙氧基甲基酚與光延試劑的摩爾比為1:1-3。

所述的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷或甲苯中的一種，4-異丙氧基乙氧基甲基酚與溶劑的質量比為1:5-20。

所述的反應溫度為0-50℃，反應時間為5-20小時。

本發明所述的比索洛爾游離堿的制備方法，包括如下步驟：