[發明專利]吲哚美辛-紫杉醇納米藥物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202110024389.3
• 申請日: 2021-01-08
• 公開（公告）號: CN112773785A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 吉遠輝;康文博
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61K31/405;A61K47/55;A61K47/69;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發明公開了一種吲哚美辛?紫杉醇自組裝納米抗癌藥物，其通過二硫鍵橋接吲哚美辛與紫杉醇，采用納米沉淀法制備得到。本專利制備的納米藥物穩定性良好，粒徑分布均一，能夠響應谷胱甘肽高表達的腫瘤微環境，對于耐藥性非小細胞肺癌的治療具有一定的逆轉作用。同時，兩種藥物的聯合使用，使得治療效果達到“1+1＞2”，“老藥新用”也減少生物安全性問題。

技術領域

本發明涉及納米藥物開發技術，具體涉及一種吲哚美辛-紫杉醇納米藥物及其制備方法與應用。

背景技術

癌癥已經成為緊迫的全球公共衛生問題之一。肺癌的典型類型屬于非小細胞肺癌(NSCLC)，約占85％。一線化療仍是非小細胞肺癌治療的首選方法。然而化療過程中的多藥耐藥性等問題是造成化療失敗的主要原因之一。

紫杉醇是從中國紅豆杉中分離的天然產物，屬于有絲分裂抑制劑類抗腫瘤藥物，通過靶向腫瘤細胞的微管蛋白，使進入有絲分裂細胞形成異常的紡錘體，誘導多極分裂，導致部分胞質分裂失敗。紫杉醇具有良好的抗腫瘤活性，然而，其具有較差的水溶性，使其在化療過程中出現生物利用度低、毒副作用明顯、機體產生耐藥性、缺乏靶向性等缺點，限制了其在臨床上的應用。目前基于紫杉醇分子的兩種獲FDA批準上市藥物：和均采用靜脈給藥-靜脈注射方式。被用于治療轉移性乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌以及卡波季肉瘤。除了表現紫杉醇本身具有的腎毒性和神經毒性之外，還體現了非線性藥代動力學和超敏性。被用于治療轉移性乳腺癌、非小細胞肺癌、轉移性胰腺癌。雖然毒副作用較減少了，但是仍然具有腫瘤部位藥物累計量少以及耐藥性等方面的問題。

吲哚美辛是一種非甾體類抗炎藥物，臨床上被用來鎮痛、退燒、抗炎。近年來，研究發現，吲哚美辛具有良好的輔助化療作用，并且展現出一定的抗癌活性。首先，吲哚美辛是良好的MRP1蛋白抑制劑。MRP1蛋白是一個ATP結合轉運蛋白盒，被證明與化療過程的多藥耐藥性有關。吲哚美辛能夠下調癌細胞內MRP1蛋白的表達同時減少抗癌藥物的外排，逆轉多藥耐藥性。其次吲哚美辛可抑制前列腺素E2的合成，增加M1表型巨噬細胞的極化，有助于重新平衡免疫，抑制腫瘤免疫逃逸。

納米藥物是解決難溶性藥物分子遞送問題的又一方案。合適的粒徑能夠增加藥物的高滲透滯留效應，并且提升藥物的溶解性。近年來，具有響應型的藥物分子正在被逐步開發，而含有雙硫鍵的納米藥物具有良好的潛力，雙硫鍵能夠穩定存在于正常身體環境，然而在高水平的谷胱甘肽癌細胞微環境中(正常組織2-20μmol/L)，這種鍵能夠迅速斷裂從而誘導藥物分子的控制釋放。

發明內容

發明目的：鑒于癌癥化療存在的臨床問題以及化療藥物的臨床使用缺陷，本申請提供了一種吲哚美辛-紫杉醇納米藥物及其制備方法，本申請還提供了吲哚美辛-紫杉醇納米藥物的應用示例。

技術方案：本申請所述的一種吲哚美辛-紫杉醇納米藥物，其中紫杉醇和吲哚美辛通過二硫鍵相連接，在水中自組裝形成具有腫瘤微環境響應的無載體納米藥物。

所述吲哚美辛-紫杉醇納米藥物的制備方法，包括如下步驟：

(1)吲哚美辛和乙二醇反應，得到羥乙基吲哚美辛；

(2)羥乙基吲哚美辛與3,3-二硫代二丙酸反應得到吲哚美辛二硫代二丙酸中間體；

(3)將吲哚美辛二硫代二丙酸中間體與紫杉醇在氮氣氛圍中，冰浴攪拌下反應得到吲哚美辛-紫杉醇偶聯物；

(4)吲哚美辛-紫杉醇偶聯物溶解于有機溶劑中，采用反相溶劑法，運用超聲技術，將溶解吲哚美辛-紫杉醇偶聯物的有機溶劑逐滴加入去離子水中，并通過透析法得到納米藥物。

其中，步驟(1)中，縮合劑為1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽，催化劑為4-二甲氨基吡啶，于氮氣氛圍中反應。優選的，先將吲哚美辛、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶溶解于二氯甲烷中，在氮氣氛圍下冰浴攪拌，然后緩慢加入乙二醇的二氯甲烷溶液，反應24h得到羥乙基吲哚美辛。