[發明專利]吲哚美辛-紫杉醇納米藥物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202110024389.3
• 申請日: 2021-01-08
• 公開（公告）號: CN112773785A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 吉遠輝;康文博
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61K31/405;A61K47/55;A61K47/69;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

1.一種吲哚美辛-紫杉醇納米藥物，其特征在于，紫杉醇和吲哚美辛通過二硫鍵相連接，在水中自組裝形成具有腫瘤微環境響應的無載體納米藥物。

2.權利要求1所述吲哚美辛-紫杉醇納米藥物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)吲哚美辛和乙二醇反應，得到羥乙基吲哚美辛；

(2)羥乙基吲哚美辛與3,3-二硫代二丙酸反應得到吲哚美辛二硫代二丙酸中間體；

(3)吲哚美辛二硫代二丙酸中間體與紫杉醇在氮氣氛圍中，冰浴攪拌下反應得到吲哚美辛-紫杉醇偶聯物；

(4)吲哚美辛-紫杉醇偶聯物溶解于有機溶劑中，采用反相溶劑法，運用超聲技術，將溶解吲哚美辛-紫杉醇偶聯物的有機溶劑逐滴加入去離子水中，并通過透析法得到納米藥物。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，縮合劑為1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽，催化劑為4-二甲氨基吡啶；先將吲哚美辛、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶溶解于二氯甲烷中，在氮氣氛圍下冰浴攪拌，然后緩慢加入乙二醇的二氯甲烷溶液，反應24h得到羥乙基吲哚美辛。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，乙二醇與吲哚美辛的物質的量之比為2～3:1；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽的物質的量是吲哚美辛的1～2倍。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，先將3,3-二硫代二丙酸溶解于二甲基亞砜中，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶的三氯甲烷溶液，在氮氣氛圍冰浴條件下攪拌得到第一混合液，向第一混合液中加入羥乙基吲哚美辛的三氯甲烷溶液，得到第二混合液，反應得到吲哚美辛二硫代二丙酸中間體。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，在得到第二混合液之后需在65℃條件下回流2～3h，并在8h后再次補加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽的三氯甲烷溶液。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，縮合劑為1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽，催化劑為4-二甲氨基吡啶，并且1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、4-二甲氨基吡啶和紫杉醇的物質的量之比為3:1:2。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，吲哚美辛二硫代二丙酸的物質的量是紫杉醇的1.5～2倍。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，有機溶劑為丙酮、吡啶、甲醇、乙醇、二甲基亞砜、乙腈以及N,N-二甲基甲酰胺中的一種或多種，透析材料選用截留分子量為3500Da的透析袋，透析時間大于24h，同時超聲功率為500W，超聲時間不小于10min。

10.權利要求1所述吲哚美辛-紫杉醇納米藥物在制備治療抗腫瘤藥物中的應用。