[發明專利]一類二氫吡唑類MurA酶抑制劑分子及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202110023855.6
• 申請日: 2021-01-08
• 公開（公告）號: CN112778208A
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 戴康;袁琳;馬建
• 申請（專利權）人: 中南民族大學
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64;A61P31/04
• 代理公司: 成都方圓聿聯專利代理事務所(普通合伙) 51241
• 代理人: 茍銘

本發明提供一類二氫吡唑類MurA酶抑制劑分子及其制備方法和應用，結構式為：其中，R為化學式為C_nH_2n+1的直連烷基，其中n＝1?7。以不同取代基的苯乙酮類物質和4?(4?甲基哌嗪基)苯甲醛為原料，在堿性條件下，通過羥醛縮合反應得到中間體；中間體、水合肼和具有R?COOH結構的有機酸合成結構式的目標化合物。本發明提供的一類二氫吡唑類MurA酶抑制劑分子，具有細菌抑制的作用，具有MurA酶的抑制作用，還具有干擾細菌細胞壁的合成的作用。

技術領域

本發明涉及化學和醫藥技術領域，具體涉及一類二氫吡唑類MurA酶抑制劑分子及其制備方法和應用。

技術背景

作為20世紀重大的藥物發現，抗菌藥物和抗生素在臨床上的應用挽救了無數的生命。但是，隨著抗菌藥物的使用，細菌耐藥性成為越來越嚴重的一個問題，細菌耐藥性使得抗菌藥物的效能降低，治療范圍變窄。新型抗菌類藥物的研發滯后于耐藥菌的產生，導致病菌感染的治療出現缺口，這已經嚴重威脅到人類社會的健康。因此，迫切需要我們開發新的抗菌藥物以應對現有的細菌耐藥機制。不同于人類等哺乳動物，細菌的細胞含有細胞壁，因此，細菌細胞壁生物合成通路中的酶，一直是開發低副作用的抗菌藥物的潛在新靶點。

發明內容

本發明針對細菌肽聚糖合成通路中的MurA酶，以此酶為靶點，提供一種以二氫吡唑環為母核的MurA酶抑制劑分子。

本發明提供的二氫吡唑類MurA酶抑制劑分子，結構式如以下Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ所示：

其中，R為化學式為C_nH_2n+1的直連烷基，其中n＝1-7。

本發明還提供上述一類二氫吡唑類MurA酶抑制劑分子的制備方法，包括以下步驟：

以不同取代基的苯乙酮類物質和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛為原料，在堿性條件下，通過羥醛縮合反應得到中間體；

以得到的中間體、水合肼和具有R-COOH結構的有機酸為原料，得到上述的結構式的目標化合物，所述的R-COOH結構中的R為C_nH_2n+1的直鏈烷烴，其中n＝1-7。

具體步驟為：以無水乙醇作溶劑，用NaOH水溶液調節至堿性，依次加入不同取代基的苯乙酮類物質中的一種和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛，室溫攪拌反應至原料的薄層層析點消失，然后在冰水浴條件下，以10％HCl水溶液將反應液PH調至中性，以二氯甲烷進行萃取，有機相經無水硫酸鈉干燥后，減壓旋蒸，得中間體膏狀粗品；粗品經硅膠柱分離，干燥，得中間體；

以相應具有R-COOH結構的有機酸為溶劑，加入中間體，攪拌溶解并逐滴加入水合肼，加熱反應；

待反應結束，以NaOH水溶液調節反應液至中性，并以二氯甲烷進行萃取，合并有機相，水洗并用無水硫酸鈉干燥，減壓抽濾得粗品；

粗品通過層析柱分離純化得結構式(Ⅰ)到(Ⅳ)中對應的所示化合物。

具體的結構式(Ⅰ)所示的制備方法，步驟為：

(1)以2，4-二甲氧基苯乙酮和4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醛為原料，在堿性條件下，通過羥醛縮合反應得到中間體4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’-二甲氧基查耳酮，結構式如下：

(2)以4-(4-甲基哌嗪基)-2’，4’-二甲氧基查耳酮、水合肼和具有R-COOH結構的有機酸為原料，得到式(Ⅰ)所示的目標化合物，所述的R-COOH結構中的R為C_nH_2n+1的直鏈烷烴，其中n＝1-7。