[發明專利]聚乳酸微球體、注射劑及其制備方法

在審

• 申請號: 202110023527.6
• 申請日: 2021-01-08
• 公開（公告）號: CN113171346A
• 公開（公告）日: 2021-07-27
• 發明（設計）人: 許明照;徐育盈
• 申請（專利權）人: 寶齡富錦生技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/34;A61K47/32;A61K47/38;B01J13/02
• 代理公司: 隆天知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 張福根;付文川

本公開內容提供制備聚乳酸微球體的方法，包含以下步驟。提供第一溶液，第一溶液包含聚乳酸與有機溶劑。提供第二溶液，第二溶液包含聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉以及水溶液。將第一溶液添加至第二溶液，同時攪拌第二溶液，至聚乳酸固化形成多個聚乳酸微球體。收集聚乳酸微球體。本公開內容同時提供聚乳酸微球體。聚乳酸微球體由聚乳酸聚集而成。聚乳酸微球體的表面光滑，粒徑尺寸介于30微米至100微米之間。利用特定比例的聚乙烯醇以及羧甲基纖維素鈉，可制成粒徑分布集中且表面光滑的聚乳酸微球體并達九成產率；此外，所制備而得的注射劑不僅復水時間縮短、更具有較佳的抗凝聚性以及通針性。

技術領域

本公開內容是有關于聚乳酸微球體及其制備方法，且特別是有關于取得高產率及較佳注射劑性能的聚乳酸微球體的制備方法。

背景技術

目前以生物大分子制備微球體的主要方法有：乳化溶劑揮發法、乳化固化法、或去溶劑化法等。

乳化溶劑揮發法是將含生物大分子的水溶液與有機溶劑混合后，經過超聲波或震蕩法制備為乳液，再通過旋轉蒸發等方式，除去有機溶劑，取得微球體。乳化溶劑揮發法的微球體產率較低且有有機溶劑殘留的風險，并對于水溶性藥物及水溶性物質的包覆率較差。

現今通常采用乳化固化法，可依據不同的乳化條件，制得不同粒徑和粒徑分布的微球體。此方法系將含生物大分子水溶液加到含有適量乳化劑的植物油或異辛烷等有機溶劑中，通過攪拌、超聲波或者膜乳化法制成油包水型乳劑，然后利用加熱或者交聯劑(例如甲醛、戊二醛)使液滴固化，接著經分離步驟，即可得到固體微球體。然而，乳化固化法常發生微球體粒徑分布較寬，尺寸不均一的情形。

臨床上含有微球體的注射劑，通常經冷凍干燥處理成粉末狀，待需要時再復水(reconstitution)使用，若未復水完全便施打于病患，會有安全性的風險。當微球體有粒徑分布較寬，尺寸不均一的情形，進而會衍生復水所需的時間不易評估，以及復水后不均勻的高風險。此外，現今以生物大分子制備為注射劑的制程中，若希望能滿足高微球體產率的需求則往往難以兼顧注射劑的性能(例如通針性)。

因此，有必要針對現有的微球體與其制備方法進行改良，在取得高微球體產率之余，同時提升微球體作為注射劑的性能，例如復水性、通針性、以及抗凝聚性。

發明內容

本發明提供一種聚乳酸微球體，其由聚乳酸聚集而成，聚乳酸微球體表面光滑，且粒徑尺寸介于30微米至100微米之間。

本發明也提供制備聚乳酸微球體的方法，包含以下步驟：提供第一溶液，第一溶液包含聚乳酸(polylactic Acid；PLA)與一有機溶劑；提供第二溶液，第二溶液包含聚乙烯醇(polyvinyl alcohol；PVA)、羧甲基纖維素鈉(sodiumcarboxymethyl cellulose；SCMC)以及水溶液；將第一溶液添加至第二溶液，同時攪拌第二溶液，至聚乳酸固化形成多個聚乳酸微球體；以及收集聚乳酸微球體。

在一些實施方式中，第一溶液的重量百分比以100％計，聚乳酸在第一溶液中的重量百分比介于2.5％至10％之間。

在一些實施方式中，第一溶液的重量體積濃度(w/v)以100％計，聚乳酸在第一溶液中的重量體積濃度介于2.5％至10％之間。

在一些實施方式中，聚乳酸包含L-聚乳酸、D-聚乳酸、DL聚乳酸、或前述組合。

在本發明的一些實施方式中，有機溶劑包含二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其組合。

在一些實施方式中，第二溶液的重量百分比以100％計，聚乙烯醇在第二溶液中的重量百分比介于0.5％至2％之間，羧甲基纖維素鈉在第二溶液中的重量百分比介于0.1％至2％之間。

在一些實施方式中，第二溶液的重量體積濃度(w/v)以100％計，聚乙烯醇在第二溶液中的重量體積濃度介于0.5％至2％之間，羧甲基纖維素鈉在第二溶液中的重量體積濃度介于0.1％至2％之間。